解密乳腺癌的DNA修复缺陷

癌症具有哪种DNA损伤修复缺陷与增殖状态和侵袭状态一样重要。这将成为推动生物学甚至最终推动治疗癌症的基本特性之一。

关于DNA修复缺乏症在乳腺癌中应用的研究仍处于早期阶段，但其重要性不可低估。

目前，可以用下一代测序检测的重要突变特征包括同源重组缺陷(HRD)和APOBEC。关于治疗的意义，HRD阳性的癌症被认为对DNA损伤剂更敏感，如PARP抑制剂和铂类化学疗法。

今天我们就跟着医学博士、德克萨斯州肿瘤学 Baylor-Sammons 癌症中心乳腺癌研究联合主席和乳腺癌庆祝妇女主席Joyce A.O'Shaughnessy一起来解密乳腺癌的DNA修复缺陷。

早 期 状 况：

GeparSixto试验是首批评估HRD（同源重组缺陷）测试价值的试验之一。在该试验中，315例早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者接受了蒽环类和紫杉类化疗联合或不联合卡铂治疗。约70%的患者患有HRD；在这些患者中，约40% BRCA1/2呈阳性。不论是否使用卡铂，HRD肿瘤患者更有可能出现病理完全缓解(pCR;(55.9%)。值得注意的是，在HRD肿瘤中加入卡铂可使pCR率从45.2%提高到64.9%，而在HR敏感型肿瘤中加入卡铂没有统计学意义。

“试验结果表明，我们应该对TNBC患者进行HRD（同源重组缺陷）评估，看看他们是否需要卡铂化疗。”O 'Shaughnessy说。

然而，M14-011 M14-011 BrighTNess研究的后续结果未能证实HRD可以作为对卡铂反应的生物标志物。相反，无论HRD（同源重组缺陷）状态如何，在加入卡铂后，pCR（病理完全反应）有显著改善。

为了了解HRD（同源重组缺陷）状态的潜在细微差别，I-SPY 2试验的研究人员评估了MammaPrint 70基因的 High1 (MP1)和High2 (MP2)风险评分，作为对卡铂和veliparib（维利帕尼）反应的生物标志物。在该试验的986名患者中，49%患有高危疾病，51%患有超高危疾病。

当研究人员通过MP1和MP2评分来区分患者对卡铂和veliparib（维利帕尼）的反应时，他们发现MP2评分的患者与MP1评分的患者相比，pCR水平提高了30%以上。

O ' shaughnessy说：“有趣的是，MP1和MP2可能是在TNBC（三阴性乳腺癌）中识别HRD的一种方法。将这种分析应用于BrighTNess 研究会很有趣。在 I-SPY 2 试验中联合使用durvalumab (Imfinzi，德瓦鲁单抗)、 olaparib (Lynparza，奥拉帕尼)和在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者中使用顺铂的分析中也看到了相似的结果。”

转 移 性 状 态：

在SWOG1416试验中，5名转移性TNBC患者随机分配接受顺铂加veliparib（维利帕尼）和顺铂加安慰剂。将患者分为3组：种系BRCA组、BRCA样组和非BRCA样组。

种系BRCA组只有50%的患者有较高的HRD评分，与GeparSixto试验不同，几乎所有的种系BRCA突变的患者都有较高的HRD评分。在SWOG 1416试验中，在种系BRCA突变的患者中，添加veliparib（维利帕尼）对无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）没有任何益处。

然而，在BRCA样组中，研究人员报告了添加veliparib（维利帕尼）后PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）有所改善。

O 'Shaughnessy说:“这是我们第一次在非BRCA样组中使用PARP抑制剂，并且可以改善无进展生存期和总生存期。这些结果表明，我们将可能能够在转移环境中对TNBC的异质性进行分类，并将铂类药物和PARP抑制剂直接用于BRCA相似和高HRD患者。”

除了通过种系BRCA状态、高HRD评分和MP2来测量HRD外，O 'Shaughnessy还引用了雌激素受体(ER)阳性的基础状态作为另一个候选标记。

在NBRST Registry 试验中，有1072名患者接受了新辅助化疗。通过免疫组织化学检查，共694例ER阳性患者。然而，通过80个基因特征分析，13%的癌症被重新分类为基础癌而不是管腔癌。结果显示，这些患者的pCR率和早期复发率与TNBC（三阴性乳腺癌）患者相似。

O 'Shaughnessy说:“事实证明，许多ER阳性的基础癌症患者的ER没有功能。他们的ER基因中有一个拼接的变体，使它无法正常工作，因此它是一只披着羊皮的狼。这些结果表明，不是ER状态决定了化疗的敏感性，而是DNA损伤修复缺陷。”

最后，O 'Shaughnessy指出APOBEC3B在大约50%的乳腺癌中过度表达，并导致雌激素相关的突变。虽然ABOBEC突变特征在乳腺癌中的治疗意义尚不清楚，但早期证据表明，通过抑制ER来利用DNA修复缺陷可能会增加癌症对DNA损伤剂的敏感性。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/managing-systemic-toxicities-and-limiting-therapy-non-adherence-in-breast-cancer