抗癌新思路？骗肿瘤细胞以为自己在抗病毒

最近，一个特殊的新冠病例吸引了很多人的注意：一名患者原本身患晚期淋巴瘤，然而在感染新冠病毒后，体内的大部分肿瘤竟然奇迹般地几乎消失。虽然还没有确认肿瘤消失的原因，但研究人员分析，这可能是病毒感染触发了人体的抗肿瘤免疫反应所致。

药明康德内容团队制图

激发人体自有的免疫反应来对抗癌细胞，这一思路其实早已成为近年来开发抗癌疗法的重要策略，肿瘤学家们正在不断探索能够应用于临床的方法。

顶尖学术期刊《细胞》最新上线了一篇研究论文，科学家们就在文中详细揭示了一种新颖的剪接体靶向疗法（spliceosome-targeted therapies）如何“欺骗”癌细胞，通过激活其抗病毒免疫信号，让肿瘤自我毁灭。利用这种机制，我们有望攻克某些极难治疗的癌症。

这项研究所说的剪接体靶向疗法，针对的是RNA剪接过程。在分子生物学中，这指的是当DNA分子转录为单链的RNA分子后，需要先“剪”去RNA当中不编码氨基酸的片段，再拼“接”起剩余编码氨基酸的片段。只有通过正确的RNA剪接，才能形成正确的信使RNA。

过去一些研究就发现，用药物干扰负责RNA剪接，可能会对某些类型的肿瘤产生强烈的影响，例如三阴性乳腺癌。

三阴性乳腺癌是一种容易转移和复发的恶性肿瘤。由于乳腺癌细胞中常见的三种受体分子均为阴性，常用的内分泌治疗和靶向药物就很难对这类癌细胞起效，这个亚型也被公认为最难治的乳腺癌。

有意思的，三阴性乳腺癌似乎对剪接体靶向疗法有反应。因此在这项研究中，科学家们探索了到底是什么原因。结果发现，原来这种疗法可以让癌细胞误以为有病毒入侵。

具体而言，在这些癌细胞中，由于RNA剪接受到药物干扰，产生了许多没有被“剪”干净的RNA分子。这些异常的RNA长链堆积在细胞质，就像RNA病毒那样，形成了双链结构。识别到双链RNA的出现，癌细胞们以为遭到了RNA病毒入侵，于是启动抗病毒免疫信号，不仅会自行了断——触发细胞凋亡，还会刺激人体的免疫系统，引发炎性反应，增强抗肿瘤效果。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

“现在，我们不仅更清晰地理解了乳腺癌细胞内发生大量错误剪接时会如何导致细胞应激，而且我们猜测，这类反应可能也存在于许多其他类型的癌症和疾病中。”这项研究的共同第一作者、美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的Jarey Wang博士说。

研究人员指出，即使在不用剪接体靶向疗法的情况下，肿瘤细胞内也可能自发出现RNA剪接错误，从而刺激免疫系统。因此，错误剪接的RNA分子或许可以作为一种临床生物标志物，帮助医生找出哪些癌症患者更能从免疫疗法中获益。

研究主要负责人Trey Westbrook教授补充说：“免疫疗法目前还只对少数癌症患者起效。而这项研究揭示了癌细胞与免疫系统之间新的交流机制，将有助于带来新的治疗策略，造福更多患者。”

参考资料

[1] Elizabeth A. Bowling et al., (2021) Spliceosome-targeted therapies trigger an antiviral immune response in triple-negative breast cancer. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.031

[2] Triggering tumor antiviral immune response in triple negative breast cancer. Retrieved Jan. 15, 2021, from https://www.bcm.edu/news/triggering-antiviral-immune-response-in-certain-breast-cancers