厚积“博”发，我国首个自主研发胆固醇吸收抑制剂上市

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海博麦布上市，为中国人群量身打造的降脂方案来了！

我国心血管疾病负担重，血脂异常是一个重要原因。随着证据涌现，指南不断下调低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的目标，优化降脂治疗方案，然而血脂管理的现状仍不容乐观。

他汀类药物在血脂管理中应用广泛，但研究显示强化他汀治疗并不能达到强化降脂的目的，反而存在“6”原则、逃逸现象、不良反应发生率随剂量增加、代偿性胆固醇吸收效应等诸多局限性，而且在中国人群中进行高强度他汀治疗的证据尚且不足。

那么适合中国患者的血脂管理方案究竟在何方？

6月25日，首个我国自主研发的胆固醇吸收抑制剂——海博麦布获批，为我国血脂管理领域注入了新鲜血液。9月25日，海博麦布的上市会于杭州顺利举行。会上，诸多心血管领域专家汇聚一堂，共同探讨海博麦布带来的临床获益，分享降脂领域治疗新进展。

图1 海博麦布上市会现场

上市会还得到复旦大学附属中山医院葛均波院士的寄语：“对原发性高胆固醇血症的治疗，心血管领域医生与国内创新药企一直不遗余力。以厚德促服务，以实干促实效，以创新促发展，以品质促品牌，共同建立中国高血脂防治战线。感谢国内首个拥有自主知识产权的胆固醇吸收抑制剂海博麦布的上市，希望其上市能惠及更多中国患者。”

图2 葛均波院士

紧接着，海博麦布III期研究的主要研究者、北京大学第一医院霍勇教授也带来了寄语：“海博麦布经过漫长的研发历程，终于上市了。非常感谢全国心血管领域同道为海博麦布临床研发作出的贡献。在中国心脑血管疾病发病率与死亡率持续攀升的今天，有效的降脂药物——海博麦布的上市将为中国心脑血管疾病的防治起到重要的推动作用，也将填补我国胆固醇吸收抑制剂这类药物的空白，为患者带来更大获益。”

图3 霍勇教授

海博麦布主要研究者之一、浙江大学医学院附属第二医院王建安教授也为上市会致辞：“改革开放40年来，我国医药卫生领域在多方面取得了划时代的成绩，但我们任重而道远。胆固醇吸收抑制剂既往一直是国外的专利，今天我们终于迎来了国创降脂一类新药——海博麦布。我相信海博麦布的诞生一定会在临床医生治疗疾病、提升高危人群达标率方面做出巨大贡献。”

图4 王建安教授

他汀联合胆固醇吸收抑制剂

更适合中国患者

浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授指出，由于强化他汀治疗的作用有限、证据不足等原因，《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》^[1]、《美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）2018版胆固醇指南》^[2]均不推荐中国患者选择高强度他汀治疗。

值得庆幸的是，《2021欧洲动脉硬化学会（EAS）实践指南：高危和极高危患者的联合调脂治疗》^[3]为中国人群的降脂治疗指出了一个方向。傅国胜教授总结道：“根据指南，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASVCD）患者若无法通过强化他汀治疗达到LDL-C目标，则应尽早使用他汀与胆固醇吸收抑制剂联合治疗。这显然是更适合中国人群的降脂方案。”

图5 傅国胜教授

对这一降脂方案，浙江大学医学院附属第一医院郭晓纲教授深表赞同：“LDL-C仍是血脂管理的主要目标。他汀类药物降低LDL-C可以降低多项心血管事件风险，而胆固醇吸收抑制剂不仅可以助力LDL-C达标，也可以降低心血管事件风险。因此，高危、极高危患者在他汀单药无法达标时，应首选胆固醇吸收抑制剂进行联合治疗。”

图6 郭晓纲教授

从分子到临床，

海博麦布是中国患者理想选择

海博麦布之所以可以在短短半年内获批，有赖于其诸多优势。

浙江省人民医院王利宏教授从分子结构和临床疗效两方面阐述了海博麦布的优势。

首先，海博麦布的新型分子结构中改变的羟基使其更容易与葡萄糖醛酸结合，为其带来多方面优势。

图7 海博麦布分子结构

研究发现，海博麦布服药后0.5-12小时达峰^[4]，若同时开始用药，使用海博麦布的患者可以比使用依折麦布的患者更早取得治疗获益。此外，给药后在小肠中约有98%-99%的海博麦布转化为其主要活性代谢物葡萄糖醛酸结合物，转化率高于依折麦布^[5]。且海博麦布肝肾双通道排泄，能减轻肝脏负担、减少药物蓄积，提升了药物安全性^[6]。

除了基于新型分子结构的诸多优势，王利宏教授也基于临床试验结果肯定了海博麦布的临床疗效。

图8 王利宏教授

海博麦布的Ⅲ期初始联合临床试验（HS-25-Ⅲ-C-01）证实了海博麦布联合他汀的降脂疗效及安全性^[6]。其结果显示，海博麦布10mg和20mg联用阿托伐他汀组治疗12周的LDL-C降幅分别为38.76%和40.11%，显著高于阿托伐他汀单药10mg组（P<0.05）。

此外，王利宏教授指出：“联合治疗的长期疗效也得到了证实。海博麦布联合阿托伐他汀治疗52周的结果显示，LDL-C降至一定水平后，就维持在较稳定水平。且治疗52周后，海博麦布10mg和20mg联用组LDL-C降幅分别达到39.34%和41.92%，显著高于他汀单药组（P <0.05）。”

图9 海博麦布20mg与阿托伐他汀10mg联合治疗52周LDL-C较基线变化情况

十年磨一剑，海博麦布厚积薄发

由于心血管药物研发成功率低，开发难度大，除依折麦布外已经久无其他胆固醇吸收抑制剂可供选择，为了满足临床血脂管理的需求，心血管领域迫切需要新的药物上市。

然而，创新药的研发注定困难重重。会议中，市场总监翁奇先生回顾了海博麦布的十多年研发之路。

从2005年决定开发新药起，创新药科研团队历经3年攻关，终于在2008年成功筛选出代号HS-25的海博麦布。峰高无坦途，团队在2009-2011年遭遇技术瓶颈，由于化学合成工艺无法进行中试放大生产，襁褓中的海博麦布只得无奈蛰伏。

幸而命运没有放弃迎难而上的人，2011年，新的合成路线诞生了，海博麦布的研发从此一路高歌——2012-2013年获批美国临床试验，2018-2019年完成III期试验，2020年底被国家药监局（NMPA）正式纳入优先审评品种。仅半年后，海博麦布于今年6月25日获批上市！

图10 黄进宇教授

值得一提的是，研发团队的不懈探索正好遇上新药研发环境的优化，近年来多项鼓励创新药物研发、加快新药审批上市的政策逐渐出台，天时地利人和下，我国首个自主研发的胆固醇吸收抑制剂海博麦布最终得以拨云见日。

图11 唐礼江教授

小结：

海博麦布助力血脂管理，创新尚未止步

我国血脂管理现状不容乐观，而他汀联用胆固醇吸收抑制剂将助力血脂达标。在鼓励创新的政策环境与研发团队的不懈奋斗下，我国首个自主研发的胆固醇吸收抑制剂海博麦布已于今年6月25日获批上市。

最后，浙江省中医院毛威教授总结道：“创新的分子结构为海博麦布快速、稳定发挥疗效，提升药物安全性提供了有力保障。且海博麦布的临床研究以中国人群为主，充分验证了药物的疗效和安全性，期待其上市后造福广大中国患者。”

图12 毛威教授

海博麦布上市后，研发团队仍未停止探索，未来还将在更广泛的人群中验证海博麦布的疗效和安全性。而海博麦布和他汀单片复方制剂的研发也正在进行中，相信在不久的将来还会进一步改写指南、推动临床血脂管理。

参考文献：

[1] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》. 中国循环杂志.2016,31(10):937-953.

[2] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 25;73(24):e285-e350. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.003. Epub 2018 Nov 10. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 25;73(24):3237-3241. PMID: 30423393.

[3] Averna M, Banach M, Bruckert E, Drexel H, Farnier M, Gaita D, Magni P, März W, Masana L, Mello E Silva A, Reiner Z, Ros E, Vrablik M, Zambon A, Zamorano JL, Stock JK, Tokgözoğlu LS, Catapano AL. Practical guidance for combination lipid-modifying therapy in high- and very-high-risk patients: A statement from a European Atherosclerosis Society Task Force. Atherosclerosis. 2021 May;325:99-109. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.03.039. Epub 2021 Apr 13. PMID: 33892925.

[4] Liao J, Wang X, Li Z, Ouyang D. Pharmacokinetic Study of Oral 14C-Radiolabeled Hyzetimibe, A New Cholesterol Absorption Inhibitor. Front Pharmacol. 2021 May 28;12:665372. doi: 10.3389/fphar.2021.665372. PMID: 34122085; PMCID: PMC8194275.

[5] Ruan Z, Jiang B, Chen J, Zhang X, Lou H, Xiang M, Shao Q, Wang J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of hyzetimibe (HS-25) in healthy Chinese subjects. J Clin Pharmacol. 2014 Oct;54(10):1144-52. doi: 10.1002/jcph.310. Epub 2014 Apr 21. PMID: 24752831.

[6] Efficacy and Safety Study of HS-25 in Chinese Adults With Primary Hypercholesterolemia (HS-25-III-01).

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03413462

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