NIPT进阶：判断CPM预测早产、发育迟缓、死胎等
在临床工作中经常会碰到NIPT结果阳性，做了羊水穿刺结果却正常的情况。这些NIPT“假阳性”的宝宝有些会出现早产、发育迟缓、少部分甚至会出现畸形、胎儿死亡的情况。让人怀疑羊水检测结果做错了。
其实，NIPT和羊水检测都没错。出现这样的情况，是因为这些NIPT结果其实是“真阳性”，只是和羊水穿刺的“真阳性”结果对不上而已。
把胎儿比作树上的果实的话，胎盘就像是树根，扎根在母亲的子宫里，从母亲的血液中吸取营养、排出垃圾。随着孕周的增大，胎盘上面不断有细胞死亡、脱落，掉入到母亲的血液里面，随着母亲的血液飘散到孕妇的全身各处。因此，在怀孕期间，在孕妇身体的任何地方抽取一点血液出来，都包含了胎盘来源的DNA；把属于胎盘的那部分DNA分离出来，对此进行化验就知道宝宝是不是健康了。这样的检测过程就是胎儿游离DNA无创检测技术（无创DNA、NIPT）。
如果胎盘和胎儿的DNA完全一致的话，NIPT检测技术就几乎是万无一失的了。不过很可惜，事实恰恰相反。3个月前的一篇Nature文章告诉我们，每个人的胎盘DNA和胎儿的DNA都是不一样的，差别的只是不一样的程度而已。（Inherent mosaicism and extensive mutation of human placentas, 2021.3.10,Nature）当然多数情况下，胎儿和胎盘的DNA差别不算太大，NIPT结果还是够用的。
这种胎盘和胎儿DNA不一致的情况，我们称之为限制性胎盘嵌合（Confined PlacentaMosaicism，CPM）。
发生CPM时，胎儿虽然还是好的，但是胎盘坏了，营养吸收跟不上，垃圾排不出去。就像大树烂了根，于是果实就会长得小、长不牢、长不周整、长不熟就凋落；人发生了CPM，胎儿容易发育不良（FGR）、出生低体重、畸形、甚至早产、死产。
CPM时，异常细胞比例越高、UPD情况越多、唐筛指标越差，胎儿发生不良后果的可能性就越大。如果能提前搞清楚有没有CPM、CPM的程度、CPM的类型，就能提前强化产科管理、及时预防和治疗，减缓或避免不良后果的发生。
逻辑上来讲，不论什么情况，唐筛是否高风险，早期都可以做个NIPT，对于及早发现CPM，及时治疗，自然是最好的。
筛查发现无创DNA（NIPT）异常时，绒毛穿刺可以用来确认NIPT的结果，但并不能说明胎儿的结果，也没法确定CPM；所以NIPT异常时，需要羊水穿刺。当羊水穿刺结果正常的时候，就有理由相信胎盘和胎儿可能存在CPM状态了。此时，我们可以按照以下流程进行处理：
第一， 先确认是哪号染色体异常？
a) 如果是1号、19号染色体异常，羊水正常，通常没事。这两条染色体被认为和胎盘发育密切相关，出问题时连胎盘都长不出来胚胎就直接没了，所以通常不会出现CPM。要是真出现了，好好捂着搞研究，诺贝尔奖在招手。做穿刺是为了排除CNV，NIPT的长度不一定准。
b) 如果CPM 涉及 9、10、12、18 和 20 号染色体三体，羊穿正常的话可以松口气。按现在经验来看，这些染色体CPM的胎儿预后较好。原因可能在两个方面，一个是这些染色体的嵌合三体、单体对胎儿影响很大，活不下来，胎盘的CPM是真正的CPM、胎儿没有；另外则可能是这些染色体上比较少和胎盘发育相关的基因，不影响胎盘发育，所以胎盘CPM不影响胎盘的基本功能。
c) 如果CPM涉及2、3、7、13、15、16 或 22 号染色体，以及8、21号染色体时，需要特别重视，继续以下步骤：
i. 观察Z值、对照既往数据，评价NIPT的结果可靠性；必要时增加数据量、重新检测；
ii. 如推测存在CPM，将本次妊娠评级为高危妊娠，纳入高危妊娠管理，做好FGR、胎儿畸形、极早产、早产、出生低体重预防和管理；
iii. 从早孕期开始，在整个妊娠期间加强胎儿生长发育的监测；
iv. 根据CPM中异常细胞所占的比例、是否存在UPD、唐筛指标评估胎儿受影响情况、做好预案并告知孕妇风险（异常细胞嵌合比例越高、唐筛指标越偏离、UPD特别是UPD16，胎儿预后不良风险越高）；
v. 仔细排查胎儿是否存在结构异常（畸形），不排除胎儿低比例嵌合未被发现的可能性；
vi. 如果CPM涉及6、7、11、14、15、20号染色体，羊水检查时，不要漏了单亲二体（UPD）的检测。
重要说明：
不是所有的牛奶都叫特仑苏，也不是所有的NIPT都能查CPM。
常用的NIPT检测方式有两种，一种是随机方式的（也有叫全基因组方式的，这个名字方便装逼），另一种是靶向检测方式。靶向方式只针对选定的几个染色体或片段进行检测，好处是便宜、而且准确率高、目标疾病广，不好的地方则是没设计到的染色体异常就查不了，所以能不能做CPM检测全看设计，就现在而言，一般都是不全的。
随机方式的NIPT反正是随便抓随便测的，所以每一条染色体都有机会被观察到，但是观察的内容越多，需要的成本就越高；为了省钱，一般的NIPT控制在刚好够看21/18/13三体上，其他的染色体不那么准(也有准的，胎儿浓度什么的都会影响)。
NIPT-plus是随机方式NIPT的升级，通过优化实验过程（分离浓缩、提高胎儿来源DNA比例等）和增加检测数据量（增加成本）等方式提高检测分析的质量，具备了检测CPM的基础，但要做CPM还得先做好测试准备工作。经过阳性病例、梯度实验等方法测试和验证确认系列参数之后，准确率比较高。
NIPT绝对是个宝藏，还可用于预测很多疾病、状态，为母胎健康保驾护航。之前和杨芳主任一起拿NIPT预测子痫前期，效果非常不错，真的可以用来救命，发了篇好文章。理论逻辑也非常有意思，跟上面的内容又不一样。下次有机会可以讲讲。
NIPT筛查染色体疾病，自然是好的，但由于CPM的存在,NIPT检测21三体之类的疾病是不可能像吹得那样达到99.9%准确的（胎盘正常、胎儿异常也是CPM，NIPT一定漏诊），所以高风险的时候还是需要去做穿刺的。
精准性而言，NIPT肯定比不上羊穿，拿NIPT更羊穿比，那是拿鸡蛋怼石头，实没必要。但是NIPT可以查看胎盘状态，这个优势太大了。希望开发人员和检测机构日后能将NIPT的重心放到这个领域，多推进全民普筛，有用还没竞争，不要老盯着21三体高风险的，那个真不是NIPT的菜。
听闻郑州的大雨，非常悲痛，作为中华文明的发祥地，中原人民一定能早日战胜灾难，重塑辉煌，加油！