劲方医药专访 | 提前“卡位”，再拼“差异化”

创新药研发的本质是满足中国乃至全球未满足的临床需求。对于新药研发而言，最关键的第一步就是“立项”。
尽管劲方医药的历史不算太悠久，但这家由一群“老将”创立、致力于“全球新”的新药企业，在“破壳”之际便树立了比较清晰的研究导向，使得产品的开发过程少走了些许弯路。2019年8月1日，劲方医药正式启动在研产品GFH018的I期临床试验，这是一款基于TGF-β受体家族TGF-βR1靶点的小分子激酶抑制剂。
医药魔方近日采访了劲方医药创始团队，并聆听了他们选择TGF-βR1靶点作为首个攻关项目背后的考量标准。
劲方医药创始团队（从左至右依次是吕强、郑彪、兰炯）

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立项不是“拍脑袋”，找准治疗的关键靶点
劲方医药是一家免疫机制驱动型的创新药企业，主攻两大类疾病，一个是目前备受业内追捧的肿瘤，另一个则是自身免疫性疾病。在肿瘤领域，PD-1/PD-L1、EGFR、VEGFR、BTK……是大家耳熟能详的靶点。在如今竞争日渐激烈的环境中，“后起之秀”想在存量市场分得一份羹，难度显然不低。
也有人认为，尽管PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗方面取得巨大成功，但总体上还是有约60~70%病人的肿瘤对PD1抗体治疗没有应答。最新的研究证实，除PD-1/PD-L1信号通路之外，肿瘤特异性T细胞激活还需要其它信号通路的参与。
TGF-βR1这个靶点便是劲方医药的切入点之一。劲方医药董事长吕强博士预计，可能在不久的将来，以PD-1抗体为代表的“免疫检查点抑制剂”会成为越来越多肿瘤适应症的一线治疗手段，而TGF-βR1恰恰是针对这类药物应答率低的肿瘤，或其治疗产生耐药的病人群体，具有广泛的潜在市场空间。
“GFH018有潜力成为一款真正的‘全球新’，因为全球尚无针对该靶点的药物获批上市”。吕强对这款药物的创新性似乎胸有成竹，“我们做全球新的目标很明确，要么成为中国同类中的前3家；要么与国外同类产品差距不超过3年。”
在劲方医药首席执行官（CEO）兰炯博士看来，GFH018的立项不是“拍脑袋”的。该产品的立项既是基于对TGF-β通路的机制、分子筛选的理解，也是团队在IO热之后对项目及信息捕捉的理性认知。
这是因为在肿瘤治疗中，TGF-βR1属于TGF-β超家族一组新近发现的调节细胞生长和分化的靶点，在不同的情况下分别发挥着肿瘤抑制和肿瘤促进的作用。

TGF-β信号在晚期肿瘤中介导的免疫逃逸

“一方面，TGF-β在晚期肿瘤中高表达，参与调节肿瘤的EMT，在肿瘤浸润、转移中发挥着重要作用；另一方面，TGF-β能通过影响肿瘤的微环境来促进或抑制肿瘤的发展和转移。”劲方医药首席科学官（CSO）郑彪博士略有所思，“这些都表明TGF-β是一个潜在的肿瘤治疗靶点。”
“作为TGF-β超家族的一份子，GFH018的靶点TGF-βR1在TGF-β的信号传导途径中起着关键的作用，在癌症治疗和抗组织纤维化过程中，并被看作是医治这些疾病的关键靶点。”郑彪继续说道。

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靶点研究在曲折前进，劲方团队“提前卡位”
众所周知，新药研究是“九死一生”的博弈。同样地，在TGF-β通路相关的药物研发中，并非一番坦途。2015年BMS向Rigel支付3000万美元开发一款TGF-β抑制剂，但双方在2018年取消了这项合作。事实上，这是由于靶向TGF-β通路的药物开发不同于合成其它分子，如何最大限度地降低与靶点相关的毒性是其中难点之一。
做创新药的魅力好比“山重水复疑无路，柳暗花明又一村。”今年2月，GSK与默克签署了一项总额高达37亿英镑的合作协议，合作开发一种能同时靶向PD-L1和TGF-β通路的双功能融合蛋白免疫疗法M7824。6月初，默沙东宣布将以7.73亿美元收购TilosTherapeutics，旨在获得后者基于TGF-β通路的在研抗体产品。
显然，M7824是默克在免疫检查点抑制剂进行的“差异化”布局。其PD-L1抑制剂avelumab不是最早上市的PD-1/PD-L1，默克在此领域已经失去了先发优势，继续深耕该靶点前景不明，倒不如选择另一个与它协同的靶点。而GSK曾经退出肿瘤项目，这次与默克合作，则是希望借此重振旗鼓，重返肿瘤领域。换句话说，GSK在押注TGF-β通路（见：GSK加速回归肿瘤赛道）。
从TGF-β受体（比如TGF-βR1）着手开发抑制TGF-β功能的药物则是另一个方向。时至今日，礼来制药研发的galunisertib是全球进展最快的TGF-βR1项目，目前处在全球II期临床阶段。
Kerry Blanchard博士是前礼来中国研发负责人，曾参与了galuniertib的深度开发并负责此项目的转化医学。在同一场研讨会上，他向与会者分享了这个试验药物的早期开发经历并指出：“TGF-βR1抑制剂这样的分子，其最终的成药性不是靠MTD（最大耐受剂量）来驱动其功能。相反有证据表明，当下游SMAD的磷酸化达到30%以上时就足以驱动免疫功能的变化。因此，开展这类机制的药物开发需要全新的思路，尤其在病人筛选方面以及药物作用于患者时的功能检测方面，需要花大力气。”
部分布局TGF-βR1靶点的企业
在国内创新药企业里，目前有关该靶点进入临床试验的同类项目仅有2个，一个是璎黎药业YL-13027，另一个便是劲方医药的GFH018。
“我们立项时，M7824还没怎么成气候。”吕强告诉记者，“做创新药，卡位很重要，我们从成立伊始就决定要做TGF-βR1靶点，劲方针对该靶点的第一个项目是GF-101, 后来确认了临床前候选化合物GFH018。”
赵蓉博士是GFH018临床试验负责人。据她介绍，GFH018在体外测定和体内动物模型中有效抑制TGF-βR1活性及其下游功能，某些肿瘤模型的起效剂量远低于galunisertib。这些临床前研究使GFH018成为一种新型TGF-βR1抑制剂，有望作为单一疗法或晚期实体肿瘤联合治疗的一个组成部分。早期研究数据已经以海报形式在AACR2019上刊发（见Poster No.4098）。
值得一提的是，受益于CDE的临床试验默许制度改革，劲方医药今年2月向CDE递交GFH018临床试验申请，申请各环节均一次性通过，并于8月1日在上海东方医院召开临床I期启动会，由中国临床肿瘤学会理事长李进教授担任PI。
赵蓉（左一）携临床团队乘坐复兴号抵达北京；行李箱内为GFH018的纸质临床申请材料
赵蓉透露，在产品适应症的开发策略上，劲方医药计划I期临床试验将主要以GFH018的单药爬坡和扩展为主，后续将会进行与免疫检查点抑制剂或其他标准治疗进行联用的探索。目前公司正在与国内的部分PD-1企业沟通进行合作的可能性。

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创业是一道“拼盘”，拼的是“差异化”
《道德经》云：“治大国，若烹小鲜。”曾先后在美国惠氏、诺华制药任高级研发主管，分别领导过全球项目开发与平台运营的吕强认为，创业的方法论，不过如此。
“做一家创新药公司，好比做一道拼盘。首先需要树立自己的目标；其次是知道自己能做的和不能做的，再就是正确的时间找对的人，做的事情；最后你比其他人上菜快，味道更好，就有市场……”吕强形象比喻道。
吕强于2008年回国先后就任药明康德副总裁，扬子江药业集团首席科学官（兼任上海海雁公司总经理）、誉衡药业首席科学官及基石药业高级运营副总裁。他在誉衡和基石期间，带领团队先后分别开发了PD-1和PD-L1抗体药物，目前分别在临床II、III期。
和业内许多科学家一样，吕强也常常思索，众多的PD-1/PD-L1究竟该如何生存，找到自己的出路呢？拼价格战、拼存量市场显然皆不是“最优解”。
“从技术上讲，TGF-β是个不错的通路；从商业角度说，我们提前卡位， 找到一个方式，作为PD-1/PD-L1差异化战略的一个工具。因为我曾经对第N个PD-1产品的痛点感同身受，就是如何进行差异化？”吕强解释道。“默克M7824作为PD-L1产品的差异化定位取得了初步成功。这既启示了我们未来的战略考虑，也给予了我们对该靶点更大的信心”。
如果说在海雁的经历是吕强与兰炯的首次搭档创业，劲方医药则是他们二人怀有共同理念再次出发。“主要就是信念和情怀，怀着必须做一个原创新药的理念走到了一起。”兰炯补充道。
郑彪的经历与吕强和兰炯有所不同，他是那种典型的科学家性格，加入劲方医药之前，他主要是在跨国药企（GSK、强生等）从事研究及立项工作，并曾在美国德州贝勒医学院病理及免疫系担任终生教授。
如今郑彪主要负责劲方医药的整个产品战略，把关整体研发管线并主导新治疗领域的开拓。他笑言，作为首席科学官，做实验是他的乐趣之一，因此也常常与实验室的小伙伴“打成一片”，指导具体项目的一些细节工作，比如生物学方面的评判与机理研究。
在做实验的郑彪
尽管劲方医药目前仅有1个产品进入临床阶段，但其管线上的另外6个项目都是聚焦国际上尚未经过临床有效性验证（Proof of Concept，即POC）的靶点，具有较早的前瞻性。
而在郑彪看来，免疫学是临床医学的基础与龙头学科，免疫机理则是整个产品线的核心与抓手，“我们的策略是主攻免疫。”有鉴于此，劲方医药的第一波研发项目以调节肿瘤微环境为切入点；第二梯队项目为针对肿瘤成熟靶点家族新亚型的新药研发；第三类项目为针对机理成熟免疫靶点的新药研发，包括新型小分子药物及生物大分子药物。
外行看热闹，内行看门道。每一家企业都有自己独特的生存方式。但是要成为一家伟大的企业，必须既要有一个宏伟的目标，同时也得有务实接地气的做法。换句话说，不仅仅是科学家，还需要有商业的视野。劲方医药的团队组合，显然是做到了高度互补性。
谈及未来，吕强很坚定，“虽然我们成立时间不长，但方向很明确——聚焦有市场前景的创新药，成为一家全球新的国际化药企。”
参考资料：Transforming Growth Factor-b Signaling in Immunity and Cancer.Immunity 50.April 16.2019
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