钙片、维生素 D、双膦酸盐、雌激素...抗骨质疏松药物如何安全使用？

骨质疏松症是一种全身性、代谢性骨骼系统疾病，其病理特征为骨量降低、骨微细结构破坏、骨脆性增加，骨强度下降，易发生骨折，老年人及绝经后妇女多发。

对于骨质疏松症的患者来说，安全用药和合理治疗同等重要。下面笔者参考文献，就骨质疏松症用药的安全问题做一总结，与大家分享。

#1

钙和维生素 D

临床上当骨密度不是很低，且没有高危因素时，一般先选择进行基础治疗，即补充钙和维生素 D。

(1). 钙剂的补充

常见的补钙药物有碳酸钙、柠檬酸钙、枸橼酸钙，葡萄糖酸钙等。

安全用药提醒：

① 注意钙含量，选择小剂量。这里的钙含量是指元素钙的含量。建议选择单片元素钙剂量小的钙剂，因为一次性大剂量的补钙，反而会降低钙的吸收利用率。

② 选择有机钙对肠胃影响更小。无机钙如碳酸钙，含钙量高，但需要靠胃酸的帮忙才能将钙离子更好的溶解出来，要随餐吃，可能会引起上腹不适和便秘；有机钙如柠檬酸钙、枸橼酸钙，含钙量低，但不需要胃酸钙离子也能很好的溶出，胃肠道不良反应小，适合胃酸缺乏和消化不良的老人，随餐或空腹吃都可行。

③ 吞咽困难的老人，最好选择每粒体积小一点的或者可以咀嚼的钙片，服用比较安全。

④ 切勿过量补钙。因为超大剂量的钙剂会干扰锌、铁的吸收，严重的话还可能增加肾结石和心血管疾病的风险。

⑤ 补钙最好选用钙剂与维生素 D3 的复方制剂，而且最好是片剂，吸收率高于液体、冲剂。

(2). 维生素 D 的补充

维生素 D 可促进钙吸收，包括普通维生素 D 和活性维生素 D 制剂（骨化三醇和阿法骨化醇）。一般人群建议选择普通维生素 D，首选维生素 D3，推荐采用持续口服方式给药。特殊人群适合活性维生素 D 制剂，如肾功能障碍患者可选用骨化三醇和阿法骨化醇，肝功能障碍患者宜选用骨化三醇。

安全用药提醒：

① 维生素 D 不是补得越多越好，研究显示过量补充反而会加速骨质流失。一般人群可以根据血清 25（OH）D 的基线水平决定个体化的补充剂量。

对于正在接受抗骨质疏松治疗的患者，宜将血清 25（OH）D 的浓度维持在 30 ng/mL 以上，以确保抗骨质疏松药物发挥应有的疗效。如补充剂量过大，血清 25（OH）D 的浓度超过 40 ~ 45 ng/mL 时，将可能逐渐失去它对骨骼和肌肉的有益作用。

② 阿法骨化醇、骨化三醇均可引起高钙血症，比如服用骨化三醇时应注意每日钙总摄入量不应超过 1000 mg。

总之，补钙和维生素 D 之前最好去医院进行检测，根据年龄、饮食习惯、疾病状况等进行评估，看需不需要补，补多少，并在专业医生指导下，定期监测，根据监测指标确定是否需要调整剂量。

#2

双膦酸盐类药物

双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药，主要通过抑制破骨细胞的细胞功能来抑制骨吸收，从而增加骨密度，改善骨骼健康。

不同的双膦酸盐，抑制骨吸收的效力有差别，按其作用强度排列如下：氯膦酸二钠、依替膦酸二钠 < 阿仑膦酸钠、帕米磷酸二钠、伊班膦酸 < 利塞膦酸钠、唑来膦酸。

安全用药提醒：

① 双膦酸盐类药物可引起严重的低血钙症。因此，通常需与补钙剂、维生素 D 合用。

② 双膦酸盐类药物，特别是注射剂，可引起下颌骨坏死。患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用本类药物。

③ 食物可显著影响双膦酸盐类药物的吸收，因此这类药物必须在每天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前至少 30 分钟，用白水 200 ~ 300 mL 送服。

④ 双膦酸盐可刺激食道，在服药后至少 30 分钟之内和当天第一次进食前，患者应避免躺卧。活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎及功能性食管活动障碍者慎用。

⑤ 肌酐清除率 < 35 mL/min 者禁用。

#3

雌激素及雌激素受体调节剂

雌激素类如尼尔雌醇，是预防和治疗绝经期骨质疏松的经典药物，可有效抑制骨吸收，降低骨转换增加骨密度；雌激素受体调节剂如雷洛昔芬通过选择性地作用于雌激素的靶器官，与骨骼的雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用，降低骨折发生的风险。

安全用药提醒：

① 对于绝经后妇女能否使用雌激素、如何使用，要权衡利与弊，并尊重患者的意见；已知或怀疑患有雌激素依赖性疾病（如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、较大子宫肌瘤等）应禁用。

② 使用雌激素治疗的过程中应配合给予孕激素以抑制雌激素的内膜增生作用，一般孕激素停用后可产生撤药性子宫出血，如使用者已切除子宫则不需加用孕激素。

③ 本类药物有轻度增加静脉栓塞的危险性，与深静脉血栓和肺栓塞的风险升高相关，有静脉栓塞病史、血栓高发倾向（长期卧床、肢体制动）的患者不宜使用；不推荐在骨折急性期使用；高血压、糖尿病、高脂血症患者禁用或慎用。

④ 雷洛昔芬仅用于绝经后妇女，但对减少血管扩张无作用，所以围绝经期潮热症状严重的妇女不宜使用雷洛昔芬。因缺乏雷洛昔芬与雌激素合用的经验，不推荐二者同时使用。

#3

RANKL 抑制剂

RANKL 抑制剂目前国内已获批上市的药物为地舒单抗，具有抑制破骨细胞生成的功能，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度的作用。

安全用药提醒：

① 最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛；偶见蜂窝织炎病例；罕见低钙血症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例。

② 使用地舒单抗时应监测血钙水平，并适当补充钙和维生素 D，定期监测血钙水平，预防低钙血症的发生。每日补充足量的钙片（≥ 500 mg）和维生素 D（≥ 400 U），随餐或在餐后一小时内服用，吸收会更好。

③ 由于地舒单抗可能有颌骨坏死的不良反应，所以建议在开始地舒单抗治疗前，做一个全面的口腔检查，给与适当的预防性牙科护理，并避免侵入性牙科手术，如口腔种植、阻生智齿拔除等。如必须行牙科手术应避免临近地舒单抗给药时间, 并经由专科医师评估。

#4

降钙素

由甲状腺滤泡旁细胞分泌的降钙素可抑制破骨细胞，减少骨吸收，使骨组织释放的钙盐减少，促进骨盐沉积。临床常用药物包括：鲑鱼降钙素、依降钙素。降钙素的一个突出特点是，可缓解骨质疏松症及其骨折引起的骨痛。

安全用药提醒：

① 依降钙素注射液，仅通过肌肉注射给药。

② 鲑鱼降钙素注射液可通过皮下、肌肉、静脉给药，另外也有鼻喷雾制剂。无论是注射剂，还是鼻喷雾剂，可能出现的不良反应包括面部潮红、恶心等，偶有过敏现象，通常都要求做皮试。

③ 降钙素可降低血钙水平，须与补钙剂、维生素 D 联用。

④ 由于恶性肿瘤和使用鲑鱼降钙素之间可能存在联系，因此建议使用时间不超过 3 个月。

#5

甲状旁腺素类似物

甲状旁腺素（PTH）对骨形成和骨吸收具有双重效应，持续大剂量 PTH 可促进骨吸收，间歇性小剂量 PTH 可促进骨形成。

甲状旁腺素类似物特立帕肽及安巴洛他定，均为为重组人甲状旁腺激素氨基段 1-34 活性片段，具有和 PTH 同样的药理效应，小剂量间断应用可使成骨细胞受到刺激，促进骨形成及增加骨密度，是促进骨形成的代表性药物。

安全用药提醒：

① 研究发现本类药物可使大鼠骨肉瘤发病率增加，使用 2 年后有形成骨肉瘤的风险，不推荐使用 2 年以上。停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。

② 本类药物可出现血钙浓度一过性轻微升高。不适合于既往有原发性甲状旁腺亢进或高血钙的患者，使用地高辛的患者应慎用。

③ 皮下给药时可能造成直立性低血压，患者应在坐下或躺下的条件下给予初次用量。

#6

四烯甲萘醌

维生素 K2 可促进生成骨蛋白质，其与钙共同生成骨质，增加骨密度，防止骨折。四烯甲萘醌胶囊是维生素 K2 的一种同型物，能轻度增加骨质疏松症患者的骨量，可用于骨折风险较低的老年骨质疏松症患者。

安全用药提醒：

① 由于该药是脂溶性制剂，空腹服用时吸收较差，必须让患者饭后服用，且饮食中脂肪含量较少时本品的吸收率也会降低。

② 不宜与抗凝血药同时服用，绝对不能和华法令一起服用，因其可降低华法令的有效性。

③ 过量的主要症状是消化道不适，包括恶心、呕吐、腹泻等，但大多不严重，停药后就会恢复，可能出现脸红，皮肤红疹、瘙痒等过敏症状，出现这些症状应立即停用。

#7

雷奈酸锶干混悬剂

雷尼酸锶通过抑制骨吸收、促进骨形成双重作用机制发挥抗骨质疏松作用，被批准用于治疗绝经期期妇女骨质疏松症。

安全用药提醒：

① 雷奈酸锶可引起心脑血管严重不良反应。2014 年欧洲药品管理局发布公告，雷奈酸锶仅用于无法使用其他获批药物以治疗严重骨质疏松症患者。

② 需要与补钙剂间隔一定时间服用。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 琦敏

参考文献：

[1].夏维波. 地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议 [J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2020,13(06):499-508.

[2]. 李沫, 王海旸, 王丽娟, 肖建林, 高忠礼, 蔡寒青. 老年骨质疏松常用治疗药物的研究现状及展望 [J]. 中华老年骨科与康复电子杂志,2019,5(06):365-369.

[3]. 维生素 D 及其类似物临床应用共识 [J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018，11(1):6-9.

[4]. 母义明等. 临床药物治疗学-内分泌代谢疾病 [M]. 北京: 人民卫生出版社,2016:98-103.

[5]. 祥波, 张喆骅, 晏秀祥等. 双膦酸盐类药物研究及应用进展 [J]. 中国骨质疏松杂志. 2011,17(10):917-921.