HCC的一线免疫治疗:谁拔头筹

1 最近HCC的两个新闻

2 HCC的靶向药物、免疫治疗相关

从checkmate-040看HCC的免疫治疗

4 HCC的一线免疫治疗:谁拔头筹

1 最近HCC的两个新闻

第一件事:上周MSD基于keynote224申报Pembrolizumab单药2线治疗HCC,FDA授以优先审评资格,PDUFA截止日期2018年11月9日。

第二件事,也就是今天,FDA授予atezolizumab联合bevacizumab一线治疗进展或转移HCC突破性治疗认证,该项认证基于今年ASCO上披露的1b期数据,ORR 高达61.9%,PFS DOR OS均未达到,基于研究罗氏开展了代号IMbrave 150的三期临床:atezolizumab联合bevacizumab对比sorafenib一线治疗局部进展、手术不可切除或转移的HCC。

2 HCC的靶向药物、免疫治疗相关

众所周知,肝癌的治疗也是黄泉路上不孤单,目前真正意义获批的靶向治疗:一线的索拉非尼和乐伐替尼,二线的瑞戈非尼,另外就是免疫治疗:2017年FDA基于CM040的数据批准Nivolumab用于索拉非尼经治后进展或不耐的HCC二线治疗。

根据相关试验结果汇总了HCC治疗的一些临床,除了keynote-224外还包括去年批准的nivolumab(基于checkmate-040)和已经批准的几种多激酶抑制剂,结合ASCO上披露数据的免疫治疗和靶向治疗,做了一个表格(表中只列出checkmate-040的部分数据,详细见后文)

我们可以发现IO即使二线的数据也已经可以吊打sorafenib的一线结果了,lenvatinib也在中国亚组中获得了十分显著的数据,所以未来pembrolizumab+lenvatinib能到的高度目前真的难以猜测,只是可能在HCC的进度xue微慢了一些。

而罗氏也是直接就上了atezo+beva的一线组合。


3 从checkmate-040看HCC的免疫治疗

  • 剂量:递增/ESC阶段,确定了3mg/kg的剂量,扩张/EXP阶段按照先前确定的剂量给药

  • 入组情况:1)整体按照是够肝炎病毒感染分组:未感染、HCV感染和HBV感染;2)ESC阶段招募的全部患者和EXP阶段的HBV及HCV感染组都是至少接受过一次包括sorafenib在内的系统治疗后疾病进展或者对sorafenib不耐,另外EXP阶段的未感染组未感染组按照是否经历sorafenib治疗分为:未经SOR治疗或SOR不耐、SOR治疗后进展;3)其他入组标准:Child-Pugh ≤ 7分(ESC)或≤ 6分(EXP) ; ECOG PS 0-1

  • 主要临床终点:ESC阶段的安全性和可耐受性,EXP阶段的ORR

结果方面,ESC阶段的safety数据显示和其他临床报告的TRAEs没有显著不同

efficacy有2个角度:

  • 第一是按照病毒感染类型

    几个亚组ORR除了HBV感染组略低14%外其余基本20%左右,和lenvatinib的一线数据接近,好于sorafenib;mPFS 4-5 mos,略高于sorafenib一线(来自REFLECT)

    根据PD-L1表达水平看,可以看出EXP阶段的PD-L1表达阳性组的ORR高于阴性组

EXP阶段的ORR及mPFS

  • 另一个角度是先前是否接受过sorafenib治疗

 从这个角度看:先前经sorafenib治疗的亚组(2L组)在ESC和EXP阶段的OS分别15.0和15.6个月,和lenvatinib一线治疗HCC的中国组的数据接近;而先前未经sorafenib的亚组(1L组)的OS 28.6个月,刷新了一个HCC治疗的新高度

这里对几个亚组再按照是否感染细分:可以看出依旧是HBV感染的患者ORR最低;而按照PD-L1表达水平分,ORR差异最明显的是2线组


4 HCC的一线免疫治疗:谁拔头筹

目前多家进入一线治疗晚期HCC的三期临床,但早期数据支持最好应该还是checkmate-459

应该是将来第一个公布IO一线治疗HCC的结果的

再来看看罗氏,今年三月份才启动,联合抗血管生成药物

pembrolizumab单药治疗HCC还有两项临床在3期,keynote-240和keynote-394,分别是k药+BSC对比安慰剂+BSC得二线治疗。联合用药方面:pembrolizumab+lenvatinib治疗HCC一线的开展还是慢了一些,这次不知道来不来得及超车,下面还只是phase I,好在罗氏也是今年才起步。

看完国外回看国内:已经一家国内公司和一家位于国内的公司的anti-PD-1 mab开展了一线治疗得临床三期

国内恒瑞公司的Camrelizumab联合FOLFOX4,对比索拉非尼联合FOLFOX4,国内招募448人,PI还是秦院长。

好奇的是Camrelizumab联合apatinib一线HCC什么时候会启动,今年启动了一项这个组合1+2线治疗的2期,不愿接受或经济上无法承受。。。

下面是位于国内的Beigene旗下BGB-A317对比sorafenib的一线三期,看一起下预计完成日期,充分体现了严谨


目前来看,第一个单药一线治疗HCC花落谁家已经基本没有悬念,但联合用药才刚刚开始,罗氏为了卖beva也是拼了

为什么都要欺负sorafenib呢,只能改编老电影《南征北战》里的一句台词:不是共军太狡猾,只怪国军太无能

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