【人物与科研】海南大学陈铁桥教授课题组：钯催化末端炔烃与羧酸的脱羰Sonogashira交叉偶联反应
导语
芳香内炔烃是重要的有机合成前体，广泛应用于药物、材料等功能分子的合成。芳香内炔烃的传统合成主要依赖于过渡金属催化的Sonogashira交叉偶联反应，但是该反应所需要的芳卤化合物有毒且难以制备。近年来，利用绿色、廉价的原料代替芳卤化合物合成芳香内炔烃逐渐成为研究热点。近日，海南大学陈铁桥教授课题组利用活化芳香羧酸策略，通过钯催化实现廉价易得的羧酸与末端炔烃的脱羰偶联，高效合成芳香内炔烃。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00768）。
陈铁桥教授课题组简介
海南大学陈铁桥教授课题组成立于2017年，主要致力于有机磷化合物的合成与应用以及生物质的转化研究。目前课题组拥有教师5名，博士生2名，硕士生17名。
陈铁桥教授简介
陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院C类高层次教师，教授，博士生导师，国际SCI期刊《Heteroatom Chemistry》的Academic editor。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授和韩立彪教授），2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2018年12月晋升教授。自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇）, Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）, Green Chem.（1篇）, ChemSusChem（1篇）, Chem. Commun.（6篇）, Org. Lett.（8篇）等高水平国际期刊发表论文68篇，被引1800多次，H-index为26。
前沿科研成果
钯催化末端炔烃与羧酸的脱羰Sonogashira交叉偶联反应
图1. 钯催化的脱羰Sonogashira偶联反应
（来源：Org. Lett.）
作者以1-萘甲酸与苯乙炔为模板底物进行条件优化。研究发现，氮气氛围下，以Ac2O为羧酸活化剂、Pd2(dba)3为催化剂、XantPhos为配体、DME为溶剂，在130 ℃的条件下目标产物的GC收率为85%。与此同时，作者对反应的底物适用性展开了探索。如图2所示，芳香族末端炔烃，无论芳环上带有吸电子基或给电子基如甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、三氟甲基、腈基等，均能相应地得到目标产物。芳香杂环末端炔烃如3-乙炔基吡啶、3-乙炔基噻吩以及2-乙炔基噻吩在该反应中也体现出了良好的适应性，其产物的产率分别为44%、89%和54%；脂肪族末端炔烃如1-庚炔、环丙乙炔与1-乙炔基环己烯也能在该反应中得到良好的收率；三甲基硅基乙炔与三异丙基硅基乙炔也能在该反应中生成相应的产物。值得指出的是，这些硅基炔烃可以通过水解反应和随后的Sonogashira偶联或sila-Sonogashira偶联很容易转化为其他内部炔烃。然而，以1,3-二炔基丁苯为底物时，该反应中只能检测到微量的产物。在底物芳香羧酸的探索中，研究发现含有给电子基团或缺电子基团的芳香羧酸均能与末端炔烃发生脱羰偶联反应。2-萘甲酸与4-甲氧基苯乙炔的产物产率为72%。含有甲基、乙氧基、三氟甲氧基、苯基、氟化物、氯化物、苯唑基、乙酰基和氰基等官能团的苯甲酸也能与末端炔烃顺利偶联，以中高收率得到目标产物。杂环羧酸和肉桂酸在当前的催化体系中也表现出良好的反应活性，为烯炔化合物的制备提供了一种合成途径。该反应能够应用于生物活性的芳香羧酸的修饰，3,4,5-三甲氧基苯甲酸、胡椒酸、阿达帕林、丙磺舒以及3-甲基黄酮-8-羧酸在该反应体系中均能转化为相应的目标产物。
aReaction conditions: carboxylic acid 1 (0.2 mmol), alkyne 2 (1.5 equiv), Pd2(dba)3(2.5 mol%), Xantphos (10 mol%), Ac2O (1.5 equiv), DME (2 mL), 130 ℃, 12 h, N2 atmosphere. GC yields were reported using tridecane as the internal standard. The data in parenthesis are the isolated yields. bAlkyne 2 (2 equiv), Pd(dba)2(5 mol%), Piv2O (1.5 equiv), Dioxane, 150 ℃. cPd(dppp)Cl2 (5 mol%), dppb (10 mol%), CuI (10 mol%), Et3N (1 equiv), Boc2O (1.5 equiv), Dioxane: Cy = 3: 1, 120 ℃. dacid 1 (0.15 mmol), alkyne 2 (2 equiv), PdCl2 (5 mol%), dppp (10 mol%), Piv2O (1.5 equiv), dioxane, 150 ℃, 16 h.
图2. 底物拓展
（来源：Org. Lett.）
结合以往的研究，作者提出了一种如图3所示的可能反应机理：1-萘甲酸首先与乙酸酐生成不对称酸酐，随后活性Pd(0)催化剂A氧化插入不对称酸酐生成中间体B。中间体B发生脱羰反应生成中间体C，中间体C在碱的作用下与末端炔烃发生配体交换生成D，D发生还原消除反应生成目标产物3。与此同时，活性Pd(0)催化剂A重新生成并继续参与下一个催化循环。
图3. 反应机理
（来源：Org. Lett.）
本文发展了一例高效的钯催化羧酸与末端炔烃的脱羰Sonogashira偶联反应。该反应避免了当量氧化剂的使用，并具有较好的底物适用性。这些特性展现了该反应在有机合成中的应用价值。
这一工作以“Palladium-Catalyzed Decarbonylative Sonogashira Coupling of Terminal Alkynes with Carboxylic Acids”为题近期发表Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00768），在研究工作实验部分由硕士生李昕怡完成，通讯作者为陈铁桥教授（论文作者：Xinyi Li, Long Liu, Tianzeng Huang, Zhi Tang, Chunya Li, Wenhui Li, Tao Zhang, Zhaohui Li and Tieqiao Chen）。研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168）与国家自然科学基金（21871070）的支持。同时，感谢硕士生宋斌重复产物编号为3x、3h和3aa的实验。