达格列净、恩格列净和卡格列净比较：从疗效、安全、获益方面对比
最近，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）作为新型的降血糖药，陆续在国外上市，降血糖机制不依赖于胰岛素的功能，而是通过增强肾小管对尿糖的滤过率，来降低血糖，减少热量。
目前在我国被批准临床使用的SGLT2抑制剂为达格列净、恩格列净和卡格列净。下面对达格列净、恩格列净和卡格列净，从疗效、安全性、额外获益等方面进行对比。
Ø 降糖机制：
三种SGLT2抑制剂都是通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT2 降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。
Ø 降糖疗效[1]：
SGLT2抑制剂降低HbA1c幅度大约为0.5%～1.0%；减轻体重1.5～3.5 kg，降低收缩压3～5 mmHg。我国的研究与国际研究一致。SGLT2抑制剂与其他口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。
1.总体降糖能力：三种药物均可使HbA1c平均降低0.7%。
2.三种药物的降糖能力的比较：目前没有头对头比较研究。
Ø 心血管获益
1.恩格列净：EMPA-REG OUTCOME研究：恩格列净相比安慰显著降低心血管（CV）死亡和3P-MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中复合终点）风险。
3P-MACE风险降低14%，CV死亡降低38%，全因死亡降低32%，因心衰住院降低35%，肾病新发或恶化下降39%。
2.卡格列净：CANVAS Program研究：卡格列净相比安慰显著降低心血管（CV）死亡和3P-MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中复合终点）风险。
3P-MACE风险降低14%，CV死亡降低13%，全因死亡降低13%，因心衰住院降低33%，肾脏复合终点下降40%。
3.达格列净：DECLARE研究：达格列净相比安慰剂，未达到CV死亡和3P-MACE优效性结果。
3P-MACE风险降低7%，CV死亡降低2%，全因死亡降低7%，因心衰住院降低27%，肾脏复合终点下降47%。
Ø 降糖外效应[2]
1.体重减轻
3种SGLT2i减重效果相当。多项荟萃分析显示，恩格列净降低1.84kg，坎格列净降低2.81 kg，达格列净降低2.10kg。坎格列净降低体重作用最强，这可能与其兼具较弱的SGLT-1抑制有关。
2.对血脂的影响
SGLT-2i对血脂的影响是双重的，既可以使LDL-c水平轻度升高约2~9%，同时也可轻度降低甘油三酯。
3.降尿酸作用：
SGLT-2i可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加，通过GLUT 9转运体使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿。
4.降血压作用
三种SGLT-2i都有降低血压水平的作用且效果相当，平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血压发生率。
Ø 肾功能不全时的使用
SGLT2抑制剂在中度肾功能不全的患者可以减量使用。在重度肾功能不全患者中因降糖效果不佳，因此不建议使用。
恩格列净：eGFR≥60(mL/min/1.73m2)，无需调整剂量；45≤eGFR<60(mL/min/1.73m2)，无需调整剂量；eGFR<45(mL/min/1.73m2)，不建议使用。
达格列净：eGFR≥60(mL/min/1.73m2)，无需调整剂量；45≤eGFR<60(mL/min/1.73m2)，无需调整剂量；eGFR<45(mL/min/1.73m2)，不建议使用。
卡格列净：eGFR≥60(mL/min/1.73m2)，无需调整剂量；45≤eGFR<60(mL/min/1.73m2)，剂量不超过100mg/天；eGFR<45(mL/min/1.73m2)，不建议使用。
Ø 肝功能不全时的使用
恩格列净：肝损害患者不需要调整剂量。
达格列净：对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。
卡格列净：轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。目前没有在重度肝损害患者中开展临床研究，故不推荐重度肝损害的患者使用本品。
Ø 安全性[3]：
三种SGLT-2i抑制剂与安慰剂和阳性药物相比，不会增加因不良反应 退出的事件，其发生率约为４％，耐受性较好。
1.生殖器感染方面：卡格列净、恩格列净、达格列净在整体上均增加生殖器感染风险。其中女性发生生殖器感染人数要明显多于男性。
2.尿路感染方面：卡格列净和恩格列净在整体上不增加尿路感染发生风险， 而达格列净在整体尿路感染人数多于对照组，且女性发生尿路感染多于男性。
3.低血糖方面：与安慰剂或二甲双胍相比，三种SGLT-2i均不增加低血糖风险。发生率仅约为格列美脲的1/7。
4.截肢方面：卡格列净显著增加整体人群下肢截肢风险，发生率是安慰剂组的2倍，足趾和足部截肢最多见。因此，FDA和SFDA明确针对卡格列净给出了下肢截肢风险的黑框警告。
截肢问题异质性明确，仅在卡格列净中看到，恩格列净和达格列净并没有相关风险。
5.糖尿病酮症酸中毒：发生率低，主要发生在1型糖尿病患者，在2型糖尿病中罕见。特点为血糖不高却伴有酮症酸中毒。
参考文献
[1]2017版CDS中国2型糖尿病防治指南.
[2]降糖新药SGLT-2抑制剂：获益与风险.医脉通网站，2017.
[3]孔文强, 文露, 张春燕,等. 卡格列净、恩格列净、达格列净治疗T2DM患者安全性的网状Meta分析[J]. 第三军医大学学报, 2018, 040(019):1792-1804.
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