MET、RET和TRK抑制剂在肺癌患者中享有标准治疗地位 2024-04-24 22:00:17 在肺肿瘤的治疗中,MET的改变以及RET和NTRK的基因融合已经成为肿瘤发生的可操作的驱动因素,这可通过FDA批准的指南和指导性疗法相互抵消。MET是肺肿瘤的驱动因子从MET基因的改变开始,了解这个基因扮演的角色很重要,特别是对于肺肿瘤来说,它是肿瘤发生的主要或次要驱动因素。作为主要驱动因素,发病机理有2种基因组重叠状态:MET扩增,随后MET外显子14畸变。这两种情况都导致了对MET基因的依赖性,并且重叠状态是可靶向的。MET还可以作为其他肿瘤继发癌变的驱动因素。一些癌症可能会在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的作用下使得MET扩增,这些效应可以与EGFR、RET和ROS1等固有的突变相结合。 (卡博替尼)I型MET抑制剂积极结合ATP口袋,如多激酶抑制剂crizotinib (Xalkori,克唑替尼)和选择性抑制剂capmatinib (Tabrecta,卡马替尼)。II型药物,如cabozantinib (Cabometyx,卡博替尼),以非活性或DFG-out构象参与激酶结构域,可用于某些耐药情况。通过比较这些药物的活性,克唑替尼在MET外显子14改变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的抗肿瘤活性似乎低于特异性抑制剂capmatinib(卡马替尼)、tepotinib(特泊替尼)和savolitinib(沃利替尼)。例如,对伴有MET外显子14改变的肺癌患者进行的1期PROFILE 1001临床试验,接受克唑替尼治疗的所有患者的客观缓解率(ORR)为32% (n = 69),初治患者(n = 24)和二线治疗的患者(n = 41)分别为25%和37% 。2期 GEOMETRY mono-1 试验(NCT02414139)中,初治患者(n = 28)和二线治疗的患者(n = 69)的客观缓解率分别为68%和41%。尽管MET特异性抑制剂的反应是有希望的,但是,它们没有产生与其他靶向抑制剂相同的深度和持久的反应。以抑制非小细胞肺癌的MET扩增为中心,是MET激活的第二个主要驱动因素。PROFILE 1001 试验结果表明,克唑替尼的客观缓解率提高与MET扩增水平相关。因此,在低、中、高MET扩增的患者中,客观缓解率分别为0%、17%和67%。最近的数据显示,这种相关性可以在更多的选择性药物中看到,随着高基因拷贝数的激酶活性聚集增加。 回顾GEOMETRY mono-1试验的结果,基因拷贝数为10或10以上的患者从capmatinib(卡马替尼)的治疗中获益最大。因此,我们应该找出MET扩增的适当界限。随着从FISH(荧光原位杂交)转向下一代测序的诊断性迁移,目前还没有标准化的扩增定义来确定,患者如何选择MET抑制药物进行治疗。希望通过不断研究,这些数据会出现。选择性RET抑制剂在2017年之前,通过现有的多激酶抑制剂如vandetinib (Caprelsa,凡德他尼)和cabozantinib(卡博替尼)实现了对RET活性的抑制,这些抑制剂被“重新应用”于具有RET突变的肿瘤。在靶向治疗领域,最大的飞跃是开发了这些选择性RET酪氨酸激酶抑制剂,这些抑制剂于2017年中期进入临床,如BLU-667、pralsetinib (Gavreto,普雷西替尼)或selpercatinib (Retevmo,塞尔帕替尼)。这些药物经过合理设计,以最佳方式抑制RET,并避免非RET靶点,这些非RET靶点会导致老药物产生高频率的副作用。 (塞尔帕替尼)从selpercatinib(塞尔帕替尼)的1/2期LIBRETTO-001试验(NCT03157128)和pralsetinib(普雷西替尼)的1/2期ARROW试验(NCT03037385)可以看出这些策略取得了成效。使用这两种药物,不管是否接受过治疗,无论是初治还是预治疗的患者目标病灶都有所消退。这两种药物在2020年均被加速批准用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。值得一提的是,selpercatinib(塞尔帕替尼)的颅内反应率看起来很好,为91%,pralsetinib(普雷西替尼)接近60%。尽管,pralsetinib(普雷西替尼)的中位无进展生存期和反应持续时间(DOR)没有达到,但是,selpercatinib(塞尔帕替尼)的疗效似乎很有希望,中位无进展生存期和反应持续时间分别为20.3个月和18.4个月。TRK在实体肿瘤中的抑制作用靶向NTRK基因融合的药物,即larotrectinib (Vitrakvi,拉罗替尼)和entrectinib (Rozlytrek,恩曲替尼),这两种药物都有泛肿瘤治疗的适应症。使用这些药物可以观察到持久的疾病控制率。对标准治疗后接受larotrectinib 治疗的NTRK融合阳性实体瘤患者进行的3项临床试验的汇总分析,客观缓解率为79%,中位无进展生存期为28.3个月。在相似患者人群中,entrectinib的客观缓解率为57%,中位无进展生存期为11个月。对于NTRK融合,研究人员已经在开发新一代药物,比如LOXO-195或repotrectinib。参考资料:https://www.targetedonc.com/view/inhibitors-of-met-ret-and-trk-now-enjoy-standard-of-care-status-in-lung-cancer 赞 (0) 相关推荐 肺癌系列文章汇总 (2021年1月) 肺癌指南 NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2021.2版①(中文) NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2021.2版②(中文) CSCO丨非小细胞肺癌诊疗指南(2020) 非小细胞肺癌,国内外治疗方 ... 成团之夜!肺癌罕见靶点突变踏浪而来,今晚你PICK谁? 过去二十年间,肿瘤靶向驱动基因的发现使NSCLC的治疗策略发生了革命性的变化.针对EGFR突变和ALK重排的靶向治疗取得了巨大的成功,相比化疗大幅改善患者的生存期.耐受性和生活质量.迄今为止,成功&q ... 盘点 | 2021上半年NMPA批准和受理的新药 随着集采落幕,医保药品目录调整工作启动,2021已然过半.那么上半年NMPA批准了多少种新药?这些药又都有什么特点?现在就让小编带大家一起盘点一下吧!(详尽品种表格在文末哦~) 截止6月30号,NMP ... 那个研发治疗17种肿瘤药物的“神奇”公司Loxo被80亿收购! 2019-01-14 11:27 最近,医药圈发生了一件大事,礼来公司(Eli Lilly)和Loxo Oncology公司联合宣布,礼来公司将以约80亿美元的价格收购Loxo Oncology公司. ... 曾剑教授:非小细胞肺癌常见的突变位点及分子靶向治疗现状梳理 | 肿瘤学术节 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤,其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的 80%-85%.目前,已发现的肺癌的驱动基因已达数十种(EGFR.ALK.ROS1.HER2. ... 一文读透肺癌罕见基因突变的靶向治疗最新进展及免费治疗项目 作者简介 邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科.主要从事胃癌.肠癌等恶性肿瘤的化疗.靶向治疗.免疫治疗和研究.创办了肿瘤科普公众号"邱立新医生(qiulixinyisheng)&quo ... 免疫检查点抑制剂在驱动基因突变肺癌患者中的现状与挑战 学习 The vastness of spirit EGFR突变是亚洲肺癌患者最重要分子亚型,免疫治疗能否应用于EGFR突变NSCLC,目前尚处在探索阶段. 今日分享内容为,免疫检查点抑制剂在驱动基因 ... ASCO系列 | 新数据:那些用了3年PD-1抑制剂的肺癌患者有何特点? ASCO 核心数据! 2017 离ASCO会议还有一天时间啦!Haalthy的蚂蚁和社工seacat已经在去往芝加哥会场的路上,为大家现场直播会议的情况. 今天,肺腾助手为大家介绍一个在今年ASCO ... 肺癌患者,坚持中医药治疗,肿瘤奇迹消失 原创2021-05-20 10:28:00·大医课堂 昨天门诊有一个"老朋友"来复查,大约有半年左右没来北京检查了,我看到他的气色还是比较好的,人也精神了. 这是一个天津的患者,2 ... UC头条:肺癌患者拒绝穿刺, 纯中药治疗3个月, 病灶缩小50%, 何时选择中药 随着人们对于肿瘤的重视,以及医学检测手段的提升,在加上吸烟的人也越来越多,导致肺癌的发病率也越来越多,而且近些年肺癌的发病率也呈现年轻化的趋势. 肺癌对目前我国人民的健康也构成了严重的威胁,几十年的临 ... 肺癌患者拒绝穿刺,纯中药治疗3个月,病灶缩小50%,何时选择中药 随着人们对于肿瘤的重视,以及医学检测手段的提升,在加上吸烟的人也越来越多,导致肺癌的发病率也越来越多,而且近些年肺癌的发病率也呈现年轻化的趋势. 肺癌对目前我国人民的健康也构成了严重的威胁,几十年的临 ... 肺癌患者只接受偏方治疗死亡风险高1倍!“好坏”偏方如何分辨? 相信不少朋友都听过一些人患癌后因为各种原因没有去医院治疗,转而接受各种偏方治疗结果癌症痊愈的传说. 当然最著名的例子就是苹果公司创始人之一的乔布斯,当然这是个失败的例子,偏方没有治好乔布斯的癌症. 那 ... 肺癌患者只接受偏方治疗死亡风险高1倍!你必须知道的偏方真相! 相信不少朋友都听过一些人患癌后因为各种原因没有去医院治疗,转而接受各种偏方治疗结果癌症痊愈的传说. 当然最著名的例子就是苹果公司创始人之一的乔布斯,当然这是个失败的例子,偏方没有治好乔布斯的癌症. 那 ... 老年虚弱晚期肺癌患者如何选择个性化治疗? Haalthy导读 即使同为晚期肺癌,老年虚弱患者的治疗方案还是有别于年纪较轻的患者. 经常看到有病友这样问: "身体虚弱可以化疗吗?": "老人采用联合治疗比较好还是单 ... 【文献解读】 卡泊芬净联合TMP/SMZ作为中度至重度PCP在免疫缺陷病毒感染患者中的一线治疗 研究结论: 中度至重度PCP感染HIV的患者,卡泊芬净联合TMP/SMZ联合疗法是一种有效且有希望的一线疗法,与TMP/SMZ 单一疗法相比,没有更多的不良反应事件发生.接受卡泊芬净的患者的阳性反应率 ...