LITHOSCREEN：用于肾结石患者评估和治疗管理的筛查

LITHOSCREEN: a comprehensive screening program and database for the assessment and treatment management of patients with kidney stones

LITHOSCREEN 项目的目的是构建一个全面的筛查程序和数据库，用于记录和评估尿石症患者结石形成的各种危险因素。它旨在用于结石诊所，现在免费提供给希望保持患者病史、人口背景、生活方式活动、代谢异常、形成结石的生化风险的综合记录的该领域的研究人员各种类型、饮食史、结石分析和长期治疗记录。从每个患者的记录数据中，该程序自动计算许多对理解结石形成的临床和化学危险因素很重要的功能，包括肾脏对相关离子的处理、各种代谢功能、形成肾结石的生化风险(PSF)、尿液过饱和度相对于草酸钙和磷酸钙的 Tiselius 指数、改变每个患者的尿液成分对结石复发风险的预期影响，以及分析患者饮食的程序。它会根据“红绿灯”颜色编码系统自动生成每名患者生化和饮食记录的一页摘要，其中突出显示异常值，并生成旨在以颜色编码的“目标图”形式提高患者对治疗依从性的图表”显示（a）患者 24 小时的尿液成分，（b）患者形成不同类型结石的生化风险和（c）患者饮食的成分。摘要页面和“目标图”适合包含在患者的病例说明中。LITHOSCREEN 还生成图表，预测改变尿液成分对患者形成进一步结石的生化风险的影响。这些图表提供了关于应针对哪些泌尿风险因素来降低患者结石复发风险的线索。前言    肾结石的形成是一个多因素过程，从根本上取决于尿液的成分，这是控制结石中各种不溶性盐和酸结晶的主要因素 [1,2,3]。事实上，尿液中这些成分的过饱和是晶核开始和生长的关键因素，晶核继续生长并聚集形成结石 [4,5,6,7]。可能还有其他因素导致结石形成过程，例如某些晶体生长和聚集的调节剂 [8,9,10,11]、兰德尔氏斑块 [12, 13] 和肾上皮异常 [14]，但尿过饱和对于所有这些模型都至关重要，可用于确定最终导致形成尿路结石的晶体成核和生长的风险 [15]。尿液过度过饱和会增加相关结石形成矿物质（包括草酸钙（CaOx）、磷酸钙（CaP）、尿酸（UA）、磷酸铵镁（MAP）和胱氨酸）的复发性结石形成者发生结晶尿的风险 16]。不仅在这些患者的新鲜排尿中结晶尿的风险增加，而且形成的单个晶体（特别是由 CaOx 或 CaP 组成的晶体）往往比从正常受试者采集的新鲜、温暖的尿液样本中发现的晶体更大、更聚集[17]。后一种现象可能是由于过饱和与尿液中各种抑制剂和促进剂之间的不平衡造成的 [18]， 尽管已经假设其他机制可能会发生这种情况 [15, 19]。评估各种结石成分的尿过饱和度需要测量尿液中的 11 到 13 种分析物 [20,21,22,23,24,25]，这些分析物被输入到迭代计算机程序中，例如如 SUPERSAT [4, 20]、EQUIL2 [21]、EQUIL93 [22]、SEQUIL [23]、JESS [24] 以及最近的 LITHORISK [25]。该程序计算这些分析物之间形成的众多离子复合物的浓度，以生成在石头中发现的成分的“自由”离子浓度。然后将它们适当组合以产生相对于各种形成结石的盐和酸的尿液的相对过饱和。然而，所需的大量分析物使得这些程序在实际和经济上都不适合 Stone Clinics 的常规使用。为了克服实用性问题，已经发表了各种更短的方法来估计结宝的各种成分的结晶风险。首先，Tiselius 设计了一组“指标”，用于估计尿液中含钙盐的过饱和度。这些将所需的分析物数量从 13 种减少到 7 种。对于 CaOx，必要的测量是体积、钙、草酸盐、镁和柠檬酸盐 [26]，而对于 CaP，则需要测量体积、钙、磷酸盐、柠檬酸盐和 pH 值 [27]。每个 Tiselius 指数与两种钙盐的相应过饱和度测量值之间存在非常密切的关系，这些测量值使用上文详述的更复杂的过饱和度评估程序计算得出 [28]。Tiselius 指数如今广泛用于 结石的临床评估，用于评估尿液相对于两种含钙盐的过饱和度。1978 年，作者发表了一种计算形成含钙结石的生化风险的替代方法 [29]，后来他将其修改为包括形成含 UA 结石的风险 [30]。该技术没有假设过饱和度以及结晶的抑制剂和促进剂在结石形成过程中的相对重要性。与 Tiselius 指数一样，该程序也只需要测量尿液中的 7 种分析物，其中 Tiselius 程序中磷酸盐的排泄被尿酸的排泄所取代。这样做的优点是，它还可以评估形成含 UA 结石的风险，并且需要测量体积、pH、钙、草酸盐、柠檬酸盐、镁和尿酸。采用风险因素分析结合贝叶斯定理，构建了五种算法来计算形成“纯”UA、“混合”UA/CaOx、“纯”CaOx、“混合”CaOx/CaP和“纯”的生化风险（PSF） ” Cap 结石 [30]。目前，用于记录和评估患者形成结石风险的主要商业系统是 Litholink [31] 和 Niersteen [32]，尽管后者仅评估患者饮食在他/她的结石形成风险中的作用。《AUA结石患者筛查指南》[33]建议开展以下调查（斜体字为作者补充意见）：1.血液样本的分析。2.对同时（最好在患者禁食过夜后）采集的快速（也称为点状或随机）尿液样本进行分析。3.至少一次 24 小时尿液收集的分析（根据患者的自由、家庭饮食，从未作为住院患者）。4.对每位患者进行最低限度的营养筛查。然而，对患者形成结石风险的全面评估不仅需要关于患者代谢状态和尿液成分的数据，还需要关于他/她的饮食习惯、病史和生活方式的背景信息。LITHOSCREEN 不仅涵盖 AUA 指南中推荐的所有测试，而且还包括每位患者的实际饮食史。这超出了大多数现有主要筛查系统的范围，例如 Litholink，后者仅从患者 24 小时尿液的成分中推断出少数营养素的膳食摄入量 [31]。LITHOSCREEN 还包括病史和生活方式问卷，以确定可能对解释患者尿液成分很重要的外在风险因素 [30, 34, 35]。通过考虑所有上述因素，LITHOSCREEN 在治疗前和治疗期间对肾结石患者进行全面综合评估，旨在防止他们进一步形成结石。

方法和程序

在过去的 20 年里，作者一直使用 LITHOSCREEN 来评估在伦敦、尼斯、达特福德、牛津和剑桥的各家医院的 Stone Clinics 就诊的患者。当前版本由五个调查程序组成，其全部细节可以在参考文献 [34] 和该程序随附的“LITHOSCREEN 用户使用说明手册”中找到，这两个程序都可以通过申请免费提供给研究人员给作者。调查包括：病人Screen   这涉及患者在 Stone Clinic 首次预约时记录的患者的人口统计学、生活方式和病史。结石Screen   这涉及通过傅里叶变换红外 (FTIR) 光谱 [36] 或 X 射线衍射对所有结石进行定量分析。MetaScreen    MetaScreen 要求在第一次预约时从患者身上采集血液和尿液，最好是在禁食一夜之后。所需分析物的列表包含在参考文献 [34] 和“LITHOSCREEN 用户使用说明书”中。通过这些分析，可以确定患者是否患有任何可能导致尿石症的潜在代谢紊乱。还可以评估肾脏对特别参与结石形成的离子的处理。尿检     这需要连续几天收集两个 24 小时尿液样本，第一个放入装有 50 毫升 2.2 M 盐酸作为防腐剂的塑料瓶中，第二个放入普通容器中。所需分析物的列表包含在参考文献 [34] 和“LITHOSCREEN 用户使用说明书”中。从这两个尿液样本的综合分析中，形成结石的生化风险 (PSF) [30] 和 Tiselius 指数 [26, 27] 被自动计算和存储，以及 24-的复合“目标图”（见下文） h 尿成分图显示患者关注他/她的结石治疗进展（或其他方面）。饮食筛选     在包括收集 24 小时尿样在内的一周内，患者记录每日饮食日记，记录他/她每天在他/她的免费家庭饮食中所消耗的一切。日记的最后 2 天应与 24 小时尿液收集的日期相对应。                                 LITHOSCREEN 中的饮食分析程序允许评估饮食在患者结石风险中的作用，并且通常可以与上述 24 小时尿液样本的成分相关联。分析的膳食成分列表包含在参考文献 [34] 和“LITHOSCREEN 用户使用说明书”中。LITHOSCREEN 程序采用上述所有调查组来协助调查员构建每位患者形成结石的“风险概况”，从而指导医生采用最佳方式治疗患者，以降低他/她进一步形成结石的风险石头。在“LITHOSCREEN 用户使用说明书”中包含了根据患者的“风险概况”给患者写信的示例。这封信可以附上患者的总结表和尿液成分、结石生化风险和饮食成分的“目标图表”（见下文）。

LITHOSCREEN 数据库     通过上述五组调查，在 LITHOSCREEN 内建立了一个综合数据库，其中包含所有参加 Stone Clinic 的患者的详细信息。同时，该程序自动计算各种衍生函数，包括人口统计学、代谢和肾脏处理参数、PSF 值和 Tiselius 指数以及详细的饮食分析，从中潜在的肾脏酸负荷 (PRAL)、净酸排泄 (NAE) 和计算出患者 24 小时尿液的估计 pH 值 [37]。对于大多数患者，根据患者饮食估计的 24 小时尿液 pH 值与患者 24 小时尿液中实际测量的 pH 值之间存在密切相关性。这种关系的偏差有助于识别肾酸碱异常患者。LITHOSCREEN 自动生成每位患者生化和饮食记录的一页摘要，其中根据“交通灯”渐变颜色编码系统突出显示异常值。该程序还生成三个“目标图”，每个图都采用彩色编码图表的形式，旨在鼓励患者对治疗的依从性。“目标图”由雷达图组成，包括 (a) 患者形成结石的主要泌尿风险因素，(b) 他/她形成不同成分结石的生化风险和 (c) 他/她可能影响结石形成的饮食成分他/她进一步形成结石的风险。这些图显示为彩色同心圆环，范围从中心的绿色，到白色和粉红色，再到外面的红色。当数据点位于中央绿色“靶心”之内或尽可能靠近时，这些尺度的排列使得发生结石的风险最小。结石复发的风险通过白色环、粉红色环逐渐增加，并且当数据位于目标的外部红色环时（或在极端异常情况下完全位于目标之外）时最高。“目标图”旨在以易于理解的方式告知患者治疗前结石形成的风险因素以及他们随后对规定治疗的遵守情况如何随着时间的推移而进展。可以向患者提供“目标图”以激励他/她遵守规定的特定预防形式，从而增加他/她经历较少结石复发的可能性。摘要页面和“目标图”适合包含在患者的病例说明中。LITHOSCREEN 还自动生成图表，显示每次改变一个风险因素的尿液成分对患者形成进一步结石的生化风险的影响。这些图表为医生提供了线索，了解哪些泌尿风险因素最适合用于降低患者结石复发的风险。LITHOSCREEN 程序随附的“LITHOSCREEN 用户使用说明手册”中包含有关使用程序和数据库的全套说明。它还包含在研究者的 Stone 诊所筛选患者时记录患者数据所需的所有文件的副本，以及程序自动生成的汇总表、图表和“目标图”的示例。

结果    

图 1 显示了 LITHOSCREEN 根据数据库中记录的数据自动生成的摘要页面示例，该患者“Jon Schmidt”（匿名姓名）有 2 型糖尿病病史和复发性“混合”UA 和 CaOx 结石.各种生化变量和个人历史的异常值以从琥珀色到红色的渐变“交通灯”色标突出显示；绿色表示突出显示的值在该变量的正常范围内。在这种情况下，患者的结石形成者 24 小时尿量低（1.56 L/天），尿液 pH 值非常酸性（5.28），轻度高钙尿症（6.1 mmol/天），显着的高草酸尿症（0.52 mmol/天）天），显着的高尿酸尿症（5.92 毫摩尔/天），尿钠升高（197 毫摩尔/天）和尿镁略低（3.18 毫摩尔/天）。这种泌尿风险因素的组合导致他形成所有类型的含 UA 和 CaOx 的结石（PSF 值）的风险非常高。患者也有结石家族史，体重指数 (BMI) (33.3 kg/m2) 和血糖水平 (7.9 mmol/l) 异常高，25-羟基维生素 D 水平低 (21 nmol/l)和高酸性斑点尿液 pH 值 (5.2)。他的草酸盐（2.98 毫摩尔/天）、钠（217 毫摩尔/天）、动物蛋白（74.9 克/天）和嘌呤（313 毫克/天）的膳食摄入量也异常。还可以使用相同的“红绿灯”颜色编码系统复制和打印患者完整饮食成分的摘要页（未显示），以突出显示各种饮食成分的异常摄入量。

图1：预防性治疗前患者“Jon Schmidt”的基础生化数据汇总表

LITHOSCREEN 生成的图表描绘了一次改变一种成分的尿液成分对形成更多结石的生化风险的影响。这些为医生提供线索，了解哪些泌尿风险因素最适合用于降低患者结石复发的风险。例如，图 2 显示了在“Jon Schmidt”的治疗前 24 小时尿量为 1.56 L/天的情况下，尿量变化对形成各种类型结石的生化风险 (PSF) 的预测影响.这表明，为了降低他形成所有类型结石的风险，该特定患者需要排出至少 2.9 升/天的尿液，这可能意味着他必须消耗至少 3.2 升/天的总液体。生成了类似的图（未显示），预测了单独改变尿液 pH 值和钙、草酸盐、柠檬酸盐、尿酸和镁的排泄量对形成五种结石类型的风险的影响。这 7 个预测图向泌尿科医生或肾脏科医生指出了最佳的泌尿风险因素，以降低患者进一步形成结石的风险。

图2：改变尿量对“Jon Schmidt”患者形成各种类型结石的生化风险的影响。基线数据显示在每种石材类型的大符号中

如上所述，“Jon Schmidt”被证明具有低尿量、轻度高钙尿症、轻度高草酸尿症、中度高尿酸尿症和高酸性尿 pH。这种组合使他处于形成含 CaOx 和混合 CaOx/UA 结石的高风险中。为了降低结石复发的风险，患者接受了 (a) 二甲双胍治疗他的 2 型糖尿病，(b) 柠檬酸钾碱化他的尿液和 (c) 建议多喝水并减少他的草酸盐摄入量，动物蛋白和嘌呤通过适当调整他的饮食。作为他治疗进展的一个例子，图 3 描绘了“目标图”，其中包含治疗前 24 小时尿的数据（见淡紫色几何形状）和治疗后，在此期间患者的尿路危险因素是如他在治疗 3 个月（深蓝色几何形状）和 24 个月（淡蓝色几何形状）时的数据所示，逐渐减少。同时生成了类似的“目标图”（未显示），显示 (a) 他在治疗前和治疗期间形成不同类型结石的生化风险，以及 (b) 治疗前饮食成分的数据。可能会向患者提供“目标图”的副本，以试图提高依从性，为他们提供在下一次随访预约之前使他们的数据尽可能接近相关绿色“靶心”的目标。

图3：患者“Jon Schmidt”的 24 小时尿液成分目标图显示基础尿（淡紫色图）的异常数据和逐渐改善的 3 个月（深蓝色图）和 24 个月治疗值（淡蓝色图）

LITHOSCREEN 数据库的检查允许根据结石形成的原因对患者进行分类。表 1 显示了作者在 1997 年至 2012 年期间使用 LITHOSCREEN 筛选出的大伦敦地区 3165 名结石患者中确定的结石形成主要原因的摘要。确定了四类主要患者——先天性和遗传性疾病患者 (2.3%)、后天疾病或医源性结石患者 (12.1%)、生活方式或环境因素导致结石患者 (18.0%) 以及 饮食和代谢因素的结合导致了他们的结石（67.6%）。

讨论 

基于全球多年的研究，人们普遍认为，肾结石形成是一种多因素疾病，涉及众多流行病学、代谢、生化和营养因素，可能与许多促进晶体形成的肾脏解剖和结构缺陷相结合。在肾细胞表面。研究人员面临的问题是如何筛查他们的结石患者的结石病因所涉及的各种风险因素，以及应该进行哪些测试来识别这些风险因素。通过 LITHOSCREEN，作者构建了一个程序和数据库，试图满足这些标准中的大多数。如果结石界可以接受，这可能是标准化结石患者筛查方式并使国际数据比较更容易执行和分析的有用方法。根据作者的经验，至少有三组主要的流行病学因素对结石形成很重要——人口统计学、环境和生活方式——如表 2 所述。这些被认为会通过它们对结石形成的影响而增加结石形成的风险。尿液中过饱和、抑制剂和促进剂之间的化学平衡。钙结石形成的主要流行病学因素是年龄、性别、季节、气候、压力、职业和生活方式[38]。其中大部分数据是从患者第一次与相关医生（PatientScreen 的一部分）预约期间包含的问卷中建立的。完整问卷的副本包含在 LITHOSCREEN 程序随附的“LITHOSCREEN 用户使用说明书”中。

表2 特发性尿酸（UA）和钙结石形成的主要人口统计学和生活方式因素及其对泌尿危险因素的影响 全尺寸表 就结石形成的代谢原因而言，这些是根据患者第一次预约（PatientScreen 的一部分）时采集的病史以及在该预约时收集的血液和现场尿液样本的分析 (MetaScreen) 来确定的.结石的主要代谢原因及其对尿液生化的影响详述于表 3。所列的每种尿液异常都会增加与相关特定疾病相关的结石成分之一的尿液过饱和，并可以解释形成的结石的组成（StoneScreen）。许多结石形成的继发性原因可以通过医疗或手术方法治疗，以纠正相关的泌尿异常。

表3 继发性尿酸（UA）和钙结石形成的代谢因素及其对泌尿危险因素和结石类型的影响 全尺寸表 肾结石的生化原因有很多，但总是涉及尿液中含有一种或多种结石主要成分的过度过饱和[1,2,3]。这些是通过对患者在免费家庭饮食中收集的一个或多个 24 小时尿液样本的分析来确定的，最好是在他们被提供有关如何防止他们进一步形成结石的任何建议之前 (UrineScreen)。

40 到 50 年前，这相对容易实现，因为当时大多数患者在收到有关预防结石复发的措施（例如多喝水或限制饮食）的任何建议之前就收集了他们的 24 小时尿液样本。也早在互联网时代之前很久，从那时起，患者就可以访问多篇关于如何通过摄入更多液体或控制饮食来预防结石的咨询文章。事实上，作者自 1997 年以来在伦敦进行的尿过饱和研究表明，与 1970 年代研究的类似患者相比，复发性结石形成者在首次筛查其泌尿风险因素时，其草酸钙的相对过饱和水平较低，这主要是由于现在在结石形成者第一次就诊时观察到的尿量更高 [39]。

因此，现在要从完全未经治疗的患者那里获取尿液数据要困难得多，因为他们可能已经遵循了朋友或其他患者关于预防结石复发的建议（所谓的“结石临床效应”[40]）或来自他们的泌尿科医生或来自互联网。然而，LITHOSCREEN 克服了这个问题。因为，尽管患者在检查时可能比结石发作时饮用更多的液体（从而产生观察到的相对较低的 PSF 值和 Tiselius 指数以及较低的结石复发风险），泌尿科医生可以使用尿量对特定患者形成结石的生化风险影响的预测曲线，以提醒患者注意让其尿量降至特定临界值以下的危险

结论

LITHOSCREEN 为尿石症患者的筛查和数据记录提供了最全面的程序之一。通过包括生活方式问卷和饮食史，它涵盖了比 AUA 指南中提倡的结石患者筛查更多的调查[33]，从而为泌尿科医生提供了每位患者形成结石风险的完整资料。它还提出了防止患者进一步形成结石的最佳治疗模式。同样重要的是要注意，数据库可以扩展以包括相关特定研究人员感兴趣的其他变量。有关如何执行此操作的说明包含在“LITHOSCREEN 用户使用说明书”中。LITHOSCREEN 是用 Microsoft Excel 构建的，附带一个用户友好的手册（用 Microsoft Word 编写），它全面描述了程序和数据库的各种功能，还包含有关如何使用它的详细说明。LITHOSCREEN 及其“LITHOSCREEN 用户使用说明书”可通过向 WG Robertson 教授发送电子邮件至 [e-mail] 的方式向作者索取。LITHOSCREEN 程序或其用户手册绝对不收取任何费用，也不会对它们的使用产生后续服务费用。关于程序运行的任何问题，都可以通过此电子邮件地址与作者联系。

Abbreviations

• CaOx:

• Calcium oxalate

• CaP:

• Calcium phosphate

• UA:

• Uric acid

• MAP:

• Magnesium ammonium phosphate

• PSF :

• Biochemical probability of being a stone-former rather than a non-stone-former

• TA:

• Total acidity

• NAE:

• Net acid excretion

• PRAL:

• Potential renal acid load

• MSK:

• Medullary sponge kidney

• dRTA:

• distal renal tubular acidosis

译者简介

吕建林教授的专著