科研 | Cell： 微生物源性胆汁酸在肠道感染中的作用

编译：你知道，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

Alavi等人在本期《细胞》的报告中指出，肠道微生物组介导的胆汁酸水解可阻止霍乱弧菌感染。因此，霍乱与阿米巴痢疾和艰难梭菌结肠炎一样，都是由于微生物对胆汁酸代谢的影响而引起的肠道感染。

论文ID

原名：Role of Microbiota-Derived Bile Acids in Enteric Infection
译名：微生物源性胆汁酸在肠道感染中的作用
期刊：Cell
影响因子：38.637
发表时间：2020.06
通讯作者：WilliamA. Petri, Jr
通讯作者单位：弗吉尼亚大学医学系

Web results那不勒斯腓特烈二世大学

主要内容

霍乱弧菌会引起水样腹泻，严重到可在数小时内因脱水而致死。我们现在正在经历第七次霍乱大流行，所有这七次大流行可能都起源于印度次大陆，目前估计每年有300万例霍乱和100,000例死亡。霍乱是由水传播的这一观点是由医生约翰·斯诺（John Snow）于1854年提出的，他将伦敦宽街霍乱疫情的受害者与宽街水泵联系起来，而不是将其与不良空气联系在一起。霍乱弧菌存在于桡足类（一种小型甲壳类动物）的表面和肠道的水生环境中。这导致印度次大陆河流附近的不定时暴发，在暴发期间由人粪便中细菌的传播而扩大，从而引起大流行。
腹泻是由霍乱毒素引起的，霍乱毒素是一种ADP-核糖基化的Gs蛋白酶，该蛋白调节腺苷酸环化酶，导致环AMP（cAMP）介导的氯离子（Cl-）分泌。霍乱毒素和毒素协同菌毛（TCP）受TcpP（一种膜结合转录激活因子）调节。霍乱严重程度在人与人之间存在很大差异，其中一种解释是通过TcpP调节毒力基因表达的微生物组的人为差异。但是，我们仍然对导致霍乱严重程度人际差异的因素缺乏全面的了解。
在本期《细胞》杂志中，Ansel Hsiao及其同事证明了肠道微生物组将胆汁酸牛磺胆酸盐水解为胆酸盐可阻止TcpP活化和霍乱定殖。本文增加了一些有关微生物组如何通过肠道中胆汁酸的微生物代谢影响传染性疾病的新兴文献。
初级胆汁酸胆酸盐（CA）和鹅去氧胆酸盐（CDCA）是由肝脏产生的，它们与甘氨酸或牛磺酸结合后，才被分泌到十二指肠中。当它们穿过小肠时，95％的胆汁酸通过肠肝系统被吸收在末端回肠中，其中大部分是结合的胆汁酸（图1）。
图1 微生物衍生的胆汁酸在肠道感染中的作用
肝内合成的初级胆汁酸和二级胆汁酸(绿色)在肠道感染中的作用。胆酸盐(CA)和鹅去氧胆酸盐(CDCA)是肝细胞由胆固醇合成的一类初级胆汁酸。初级胆汁酸可以通过与肝内的牛磺酸或甘氨酸偶联进一步修饰(T(G)CA、T(G)CDCA)。一旦合成，初级胆汁酸就进入胆汁。胆汁储存在胆囊，直到进食后在十二指肠释放。一旦进入胃肠道，肠道微生物酶就会将宿主来源的共轭初级胆汁酸转化为二级胆汁酸。例如，由Blautia obeum的胆盐水解酶(bsh) 将主要胆汁酸牛磺胆酸(TCA)代谢成CA, CA又由Clostridiumscindens 7a-dehydoxylation通过bai操纵子代谢成脱氧胆酸(DCA)。初级胆汁酸TCA是霍乱弧菌TcpP毒力激活和艰难梭菌孢子萌发的关键。B.obeum将TCA转化为CA可以预防霍乱和艰难梭菌。C. scindens bai操纵子将二次胆汁酸CA转化为DCA，可以增加骨髓中的单核粒祖细胞(GMPs)，从而保护肠道多形核中性粒细胞(PMN)免受痢疾变形虫的侵袭。
编码细菌胆汁盐水解酶bsh基因的肠道微生物可以使共轭胆汁酸中的甘氨酸和牛磺酸解偶联或裂解，从而产生解偶联胆汁酸（例如牛磺胆酸盐[TCA] 到牛磺酸和CA）。这是导致所有后续生物转化的微生物胆汁酸代谢至关重要的第一步。然后到达肠道的解共轭胆汁酸被肠道菌群成员代谢为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸盐（DCA）。
在此，Alavi等人证明了肠道菌群的组成有助于抵抗霍乱。通过用确定的人类微生物群落重组无菌小鼠，他们发现共生细菌Blautia obeum介导的耐药性。他们表明，B. obeum通过将TCA降解为CA介导小鼠体内的抗性，而B. obeum BSH酶的丰度与人类体内的抗性相关。在缺乏依赖B. obeum降解的情况下，TCA诱导TcpP毒力调节子引起疾病。因此，霍乱加入了肠道致病菌的行列，其致病能力是由胆汁酸的微生物代谢调节的。
第二个例子是寄生虫-痢疾变形虫，这种变形虫通过吞噬上皮细胞作用侵入肠道。Burgess等人最近鉴定了一种肠道细菌——梭状芽孢杆菌(Clostridium scindens)，它可以预防变形虫性结肠炎。，将C. scindens引入小鼠的微生物组通过诱导粒细胞单核细胞祖细胞(GMPs)的扩张改变了骨髓。C. scindens介导的对变形虫病的保护作用可通过将骨髓过滤性移植到naive小鼠中，并通过增加结肠内的多形核中性粒细胞发挥作用。由于C. scindens可以将CA脱羟化为DCA, Burgess等人测试了这是否介导了骨髓的改变。事实上，仅用DCA就可以通过GMP扩张对变形虫病提供完全的保护，证明微生物通过胆汁酸与骨髓之间的交流。
最后一个例子与艰难梭菌感染(CDI)有关。艰难梭菌是一种革兰氏阳性孢子形成芽孢杆菌，是医院获得性抗生素相关腹泻的最常见原因。在菌群共生不良的个体(通常由于先前的抗生素治疗)中，艰难梭菌孢子形式的摄入会导致艰难梭菌营养期大肠感染。一级和二级胆汁酸已被证明影响艰难梭菌的营养生长以及孢子萌发和毒素活性。例如，初级胆汁酸TCA诱导孢子萌发，DCA抑制梭状芽孢杆菌生长。就像变形虫结肠炎的例子，C. scindens被认为在CDI中具有保护作用。首先，C. scindens的耗尽与人类和小鼠更严重的疾病有关。此外，在CDI小鼠模型中，C. scindens的重建可以部分恢复小鼠对CDI的定植抗性，定植抗性与二次胆胆酸的合成有关。与健康人相比，复发CDI患者的粪便中可观察到高水平的偶联初级胆汁酸和较低的二级胆汁酸。粪便微生物移植成功治疗复发性CDI，恢复了粪便二级胆汁酸水平，特别是DCA和LCA 。最近,里德等人的研究表明,数个共生的梭状芽胞杆菌编码bai操纵子(编码可将胆盐转化为二次胆汁酸脱氧胆酸盐的酶),但不是所有的, 它通过将CA转换成DCA来抑制梭状芽孢杆菌生长进而提供保护。综上所述，体外和体内证据表明，胆汁酸的微生物代谢直接影响艰难梭菌孢子的萌发、生长以及毒素的产生和活性。
胆汁酸也可以调节免疫系统，这在变形虫痢疾中得到了证实，DCA通过增加骨髓GMPs来保护免疫系统。另一个例子，胆汁酸对免疫系统影响的直接作用包括次级胆汁酸LCA通过干扰RORyT转录活动调节Th17反应,在结肠炎的上下文中,胆汁酸与巨噬细胞相互作用诱导il - 10,这使T细胞极化成一个调节型表型。
综上所述，Alavi等人通过发现细菌编码的胆汁盐水解酶的作用，加深了我们对肠道微生物群组成如何保护霍乱的理解。随着微生物学的研究从描述转向机理，宿主合成的胆汁酸和微生物群进一步转化的胆汁酸正成为核心角色，因为它们对肠道致病菌和免疫系统都有直接影响。

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