【全合成】Alois Fürstner团队JACS | 全合成证明Xestocyclamine A是Ingenamine的对映体

简介

全合成，可以说是有机化学的桂冠。正是全合成的研究需要，引领众多科学家为解决各种各样分子的合成，开发了无数的试剂、方法，甚至是各式各样的反应仪器等等。
全合成还是确证天然产物正确结构的有力方法，这是因为很多复杂的天然化合物在自然界含量低，分离纯化困难，并且由于其结构上的复杂性，分析鉴定其正确结构也是一件困难的事情。因此，通过开发合适的方法，使用全合成的手段完成目标分子的合成，可以方便地确证天然产物的结构。
Alois Fürstner团队近期在JACS上发表的一篇通讯，就是通过全合成的方法，证实了生物碱 Xestocyclamine A是Ingenamine的对映异构体。
该成果发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.0c05347）。
生物碱Xestocyclamine A和Ingenamine的生源合成过程及其结构如上图所示。
可以看到，多环生物碱从生源合成前体大环二聚体A开始。第一步，通过Diels-Alder周环反应生成B。随后还原则可以生成一种天然产物keramaphidin B (2) ，有趣的是，该天然产物是在这个生源合成方法提出之后才被分离得到的。自然界中，两种对映体的化合物2都存在，这可能意味着关键的环加成反应并不是依赖于酶催化进行的。人们模拟仿生路线，尽管经过很多的条件优化，在体外只获得很低收率的(0.2-0.3%)2。为了制备2，采用了分子间的Diels-Alder反应和两次RCM反应，产率仍然很低（1-2%）。
xestocyclamine A (-)-1和ingenamine (+)-3这个两个生物碱作为2的非常类似的同系物，具有重要的生物学特性，并且这两个化合物是伪对映体。

逆合成分析

自从发现25年来，还没有关于1的全合成报道。主要的挑战在于多环骨架的构建，Danishefsky团队通过D-A反应、氮杂Michael加成和烯基Suzuki反应深入研究了关于1的大环骨架的构建。
基于前人报道的工作，作者在设计1的合成时，基于以下几点进行逆合成分析：
1）双重RCM反应制备2产率低，那么通过化学正交法制备两个大环可能更好；
2）如果烯基Suzuki反应进行顺利，关环炔烃复分解(RCAM)反应将会比烯烃复分解(RCM)反应更有优势，这是因为而现代RCAM催化剂对各种双键都保持不动，RCM可能无法区分目标中的两个Z-烯烃而导致错乱；
3）在前人研究报道中，存在大环构建块情况下，通过[4+2]环加成很难形成重氮核骨架；
4）无论选择何种备选方法，都必须提供对边缘上的立体中心点的控制，包括桥头季碳位置；
5）跨环策略，虽然很有吸引力，但在熵和空间的基础上是有缺陷的(见上面)，因此可能是不成功的。
为此，作者提出了以合成子H和I通过双Michael反应构建分子母核结构，随后通过官能团化、关环炔烃复分解(RCAM)反应制备关键中间体C，最后再通过烯基Suzuki反应完成目标分子1的制备。

片段6和9的合成

合成子H和I分别对应于前体化合物6和9。
文献报道了6的9步法合成，作者开发了更为简短的合成路线：4先经过氧硅烷化，随后通过RuO2 cat./NaIO4选择性C-H氧化，每步反应均大于18 g规模，两步55%收率大于99%ee值制备内脂5。随后使用过量LiHMDS去质子化，加入PhSeCl和氯甲酸烯丙基酯，再在严格控制中性条件下使用过氧化氢处理，在克级规模，高收率地制备6。
化合物9则是以4-哌啶酮7为起始物料，先经过乙酰化和烷基化制备中间体8，随后通过Pd2(dba)3·CHCl3催化脱羰和脱氢制备。作者研究发现，只有使用无膦的Pd催化方法，才可以选择性地并且在2 g规模将8顺利转化为9。其他Pd催化体系主要生成复杂混合物。

分子母核结构的合成

制备得到合成子前体化合物6和9后，作者开始着手研究化合物母核结构的构建：
然而，与预期相反，双迈克尔反应并没有像级联反应一样进行，因为第二步在强碱(如LiHMDS)的存在下是可逆的;这一结果表明，1,3-二羰基的烯酸盐是一个很好的离去基。
化合物9通过LiHMDS去质子化生成烯酸盐，随后于受体6反应生成产物10，虽然C2位是消旋的，C1位的立体控制性很好。随后在回流的乙腈中，使用碳酸钾处理，发生第二次分子内Michael加成反应，期望的笼状化合物11在克级规模很容易地制备很分离纯化。
随后，通过Pd催化脱羰烯丙基化，在C6位置构建了具有挑战性的季碳中心，该反应接近定量。
这有可能是由于刚性三环结构对反应具有严格的立体控制作用。使用硼氢化钠还原酮，得到了单一立体构型的产物。但是，随后尝试了非常多条件，发现消除反应很困难。最后，作者发现在170 ℃下用2,4-二甲基吡啶处理衍生的甲磺酸酯13可以高产率得到烯烃14，反应伴随N-Boc保护保护基的脱去。
胺14经氢化钠处理后，与7-碘-2-庚炔发生N-烷基化，以91%收率制备得到RCAM前体15。使用复合物17和三硅醇配体18组成的双组分催化剂体系，在<10分钟的反应时间内干净地合成13元环化合物16。

化合物1的合成

化合物16经三仲丁基硼氢化锂还原后，再与醛19发生还原胺化，制备得到Suzuki前体20，两步收率89%。
基于Danishefsky团队的研究，激发作者研究更复杂情况下的烷基-铃木耦合。使用过量的9-H-9-BBN处理20，将会无区域选择性地氢化内炔键，同时对端炔进行氢硼化，三取代烯烃和碘代烯烃不受影响。Csp2-BBN较Csp3-BBN基团更不稳定，加入稀对醋酸，可以选择性地脱去Csp2-BBN，制备得到中间体22。过量地酸通过加入碳酸氢钠的四氢呋喃溶液中和，随后往混合体系中，缓慢加入溶解了[(dppf)PdCl2] cat.,AsPh3 cat.和Tl2CO3的THF/DMF/H2O溶液，最终以48%收率合成11元环23。
最后，作者使用Dibal-H处理再经甲醇淬灭即可完成目标分子1的制备。
制备得到的化合物1经过单晶衍射完成结构的检测。

对映体3的合成

作者从化合物15出发，经过硼烷化、氧化制备醛24，随后通过Wittig反应合成羧酸26，再经过分子内酰胺化生成大环酰胺化合物28，接着使用双组分复合催化剂催化关环制备大环29，最后经过还原操作，完成ent-3的合成。
同样的，也对ent-3的进行了单晶衍射分析。

评述

通过全合成研究，完成化合物1和3的合成及其结构鉴别，以及考虑样品的旋光性的符号,作者坚决认为Xestocyclamine的结构最初被误解了，尽管最终的证据只有从天然来源获得的化合物进行确证。
从这项全合成工作中，我们也可以一窥全合成在天然产物结构确证中的重要作用。

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