「技」酸催化制备缩酮的小规模方法 / 开普饭

小编此次给大家介绍一个简单有效的有机合成技巧，用于酸催化规模化制备缩酮。该工作由Brian M. Stoltz教授于2009年发表在JOC期刊。

摘要：

“一种用于酮类脱水保护的改进程序，可作为经典的Dean−Stark（迪安-斯塔克）方法的替代方案。研究表明，这种新方法在小规模上可以胜过迪安-斯塔克装置，因此可以作为一种补充方法来制备缩酮。”

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引言

近一个世纪以来，古老的迪安-斯塔克装置一直是有机化学中进行酸催化脱水反应的主要设备。但是，这种技术的局限性是在小规模反应时效果很差。为了解决这个问题，有进取心的合成化学家已经发现了一些实验性的变通方法。

Noyori酮化方法有利于小规模化学反应，但反应一般需要低温条件，同时底物范围相对受限。此外，威廉姆森和马斯特斯编写的实验教科书还概述了在迪安-斯塔克条件下实现酸的微量脱水酯化的一种精巧的装置。但是，这个过程需要相对复杂的实验设置，并且缺乏可伸缩性。

Brian M. Stoltz实验室已经通过改进的简单的实验程序解决了这些问题。在此，他们报道了第一个使用可回收分子筛酸催化酮脱水保护的简便方法。

在对天然产物curcusone（库库松）家族的几个成员进行全合成研究的过程中，他们发现了一种对传统的迪安-斯塔克装置进行简单改进的方法。

从本质上说，这种装置用一个附加漏斗取代了迪安-斯塔克装置，装有4A分子筛的漏斗安装在反应瓶的正上方。值得注意的是，分子筛并没有直接接触到反应混合物，因为它们是一种敷酸剂。并且，后来发现这个程序是相当普遍和方便使用的。

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结果于讨论

为了突出这个系统的优点，他们尝试复制Dean−stark辅助的烯酮1缩酮化过程(Scheme 1)

结果发现这种转变的收率有些不稳定，特别是在规模的条件下，经常能直观地观察到回流冷凝器底部的水气凝结，这表明迪安-斯塔克装置并没有完全从反应容器中隔离水分。他们希望通过重新设计经典的迪安-斯塔克程序来减轻这些问题。因此，采用了下面图1和图2中详细介绍的两种装置。

为了展示该改良装置的优越脱水能力，进行了对比研究(Table 1)。结果表明，改良后的装置在30 mL溶剂规模以内均优于迪恩-斯塔克仪器。进一步研究，发现2毫升溶剂规模，收率仅少量下降（从67%降至60%），这可能是由于部分溶剂损失所致。令人欣慰的是，该装置可以实现10毫克底物的反应，尽管只有中等收率(entry 4, 40% yield)。

下面是为非小尺度反应优化的仪器(包含超过50毫升的溶剂,Figure 1)。圆底烧瓶上接上恒压滴液漏斗,漏斗底部依次装填棉花和烘干的4 A分子筛(大约每10毫升溶剂1 g)。为了使溶剂损失降到最低，最好在加热前用反应溶剂彻底浸湿分子筛，固定在漏斗顶部的是一个回流冷凝器。冷凝器的顶部有一个针状的隔膜(图中未显示)，以防止氮气压力的积聚。与标准迪安-斯塔克装置一样，最好用棉花和铝箔将反应容器和漏斗侧臂保温，以最大限度地提高回流效率。作者还建议使用大口径(4-6毫米)的截止阀，因为这可以显著提高溶剂通过干燥分子筛的通量。