近年，随着靶向药物以及免疫检查点抑制剂的不断问世，晚期NSCLC患者的治疗药物大大扩充，这与早中期NSCLC有限的药物选择形成了鲜明的对比。
与此同时，跳出晚期治疗的框架，关于靶向乃至免疫治疗的介入时机，研究者们也在孜孜不倦地探索，从后线治疗前移至一线治疗，乃至早中期可切除患者的辅助治疗、新辅助治疗，以期为降低复发风险并提高治愈几率带来可能。
而在即将到来的2021ASCO年会上，也有数项早中期肺癌辅助/新辅助治疗研究颇受关注。从临床实践出发，这些研究为何值得期待？反过来讲，又将如何深远地影响临床实践？医药魔方Med有幸邀请到上海市肺科医院肿瘤科郑迪教授，从临床一线医生的角度谈谈他的见解。
郑迪教授：上海市肺科医院肿瘤科主任医师；中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心主任委员；中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员；中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委；吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委；上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员；中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员；美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后；创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目；和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目
01 晚期肺癌乏善可陈，早中期肺癌研究有望改写指南
医药魔方：2021年ASCO肺癌领域，您觉得哪些研究值得重点关注？
郑迪教授：今年晚期肺癌基本上都是“炒冷饭”，唯一值得关注的可能就是国产新药DZD9008治疗EGFR外显子20插入突变的1期临床结果（#9008）。
既往，针对EGFR外显子20插入突变的数据并不理想，靶向治疗的ORR在20%-30%左右；抗体偶联药物（ADC）最高可达60%，但耦联细胞毒药物的副作用较大；目前看下来都不是特别理想，所以我也很期待DZD9008的具体数据。
相比晚期肺癌，早中期肺癌则“收获颇丰”，好几项研究结果都是颇令人期待，大概率会出一些改变指南的研究。
3期全球IMpower 010研究的初步结果：阿替利珠单抗 vs 最佳支持治疗用于肿瘤切除的IB-IIIA期NSCLC辅助化疗后（#8500）3期临床试验（IMPACT，WJOG6410L）：吉非替尼 vs 顺铂/长春瑞滨辅助治疗完全切除、EGFR突变的II-III期NSCLC日本患者（#8501）2期临床试验CTONG 1103 的最终总生存分析：厄洛替尼 vs 吉西他滨联合顺铂用于IIIA-N2期EGFR突变NSCLC新辅助治疗的疗效与安全性（#8502）3期临床试验CheckMate816的手术结局：Nivo+含铂双药化疗 vs 化疗新辅助治疗可切除NSCLC（#8503）
02 辅助免疫 VS 辅助靶向：减少复发 VS延迟复发？医药魔方：日前，奥希替尼辅助治疗适应症在国内正式获批。在此背景之下，您如何看待IMpower 010研究的意义？郑迪教授：IMpower 010研究是首个在早期可切除肺癌患者中证实免疫疗法可提高DFS的III期试验。个人认为它的价值比CTONG1103研究、甚至ADAURA研究还要大。从机制上来讲，靶向药物仅针对携带基因突变的肿瘤细胞发挥作用，但是肺癌组织存在高度异质性，并非100%的细胞都带有19号外显子缺失突变（19del）和21号外显子L858R突变（L858R突变），因此靶向治疗可能并没有达到治愈的效果，也无法彻底降低复发的概率。也就是说，尽管奥希替尼已经获批适应症，但TKI的作用并非要取代化疗，而是“推迟”——推迟化疗时机，推迟复发时机，从而推迟死亡的到来。不妨大胆推测，患者生存预后与术后是否使用TKI相关，而与TKI的使用时机不完全相关。以ADAURA研究为例，试验组的无疾病生存期（DFS）显著延长，风险比（HR）低至0.17。考虑到后续交叉治疗的试验设计，假如对照组患者复发后也可以第一时间接受三代TKI治疗，个人认为长期随访OS很可能会是一个阴性结果。而辅助免疫与辅助靶向最大的区别在于，免疫治疗并非针对某一类基因突变患者起效，而是通过激发肿瘤特异性免疫应答，发挥广泛的免疫性杀伤作用，从理论机制上来讲覆盖的范围会更广一些。从IMpower 010研究来看，阿替利珠单抗辅助治疗相比最佳支持疗法，虽然都是达到改善DFS的主要终点，但它背后的机制可能是减少复发，而不仅限于延迟复发。基于此，我也倾向于IMpower 010研究大概率会得到阳性的OS结果。医药魔方：假如IMpower 010研究中，对照组患者复发后交叉给予免疫治疗，是否也会碰到辅助TKI治疗的困境，即患者预后与免疫治疗的使用时机是否相关？郑迪教授：这其实也正是近年热烈探讨的问题——免疫治疗早干预还是晚干预？无论Keynote-024或Keynote-189，晚期NSCLC系列重磅研究已经促使大家达成共识，免疫治疗越早使用越好。这一理论推导至早中期辅助治疗也是一样的，一方面，越早使用，患者的体质状况更好，免疫状态可以更好激活淋巴系统；另一方面，肿瘤微环境的免疫状态在不同疾病阶段会发生变化，晚期肿瘤微环境可能伴随更多的免疫抑制因素，从而影响免疫治疗药物的使用效果。03 尴尬的辅助化疗：Chemo-free的最大驱动力来源于患者自己医药魔方：我们注意到，IMpower 010研究的治疗模式与国际上大部分辅助治疗研究一样，先打化疗，再行免疫治疗。郑迪教授：没错。目前而言，辅助化疗仍然是一个标准的治疗选择。这反映出IMpower 010试验设计的严谨性，先将目前标准治疗的OS贡献穷尽之后，再去探讨PD-L1辅助治疗的效果，从伦理角度更站得住脚。另一方面，也间接反映了研究者的信心不足，IB-IIIA期患者术后接受阿替利珠单抗辅助治疗，是否可以提高超过5%的OS获益，可能没有足够的信心。此外，针对PD-L1低表达或阴性的晚期NSCLC患者，目前大部分数据提示免疫联合化疗优于免疫单药，所以辅助化疗序贯免疫治疗的设计，可能从生物学机制上也有其背后的考量。至于化疗是否会被替代的问题，则要等到后续术后免疫单药的研究数据披露之后，如果优于免疫+化疗，相信很多患者和医生都会放弃化疗，直接选择免疫治疗。这又谈及另一个问题，“去化疗（Chemo-free）”的说法由来已久，驱动力最大的并不在于医生，而是患者自己。从医生角度而言，实际上绝大部分并不愿意放弃化疗的地位，毕竟有大量的循证依据作为基础，要想疗效最优、数据最好，肯定是化疗和免疫都用上。但从患者的角度来看，往往会希望以相对较少的代价、取得足够满意的获益程度即可，毕竟化疗的毒副作用是切实发生在每一位患者的身上，影响他每一天的日常生活和工作。医药魔方：TKI耐药是一个永恒的话题。早期接受三代EGFR-TKI辅助治疗的患者，一旦发生疾病进展，后线是否会出现耐药后无药可用的情况？郑迪教授：个人认为，与其关注耐药后是否有相应的靶向药物进行挽救性治疗，更应该关注患者什么时候出现耐药。如果耐药时间本身出现的比较晚，则要比较哪种治疗模式活得更长。对于晚期NSCLC一线治疗，先用一代TKI还是三代TKI，最大的区别在于先用三代TKI可以预防EGFR T790M突变的产生，从根本上阻断肿瘤细胞自行选择的生长途径。而早中期NSCLC的生存时间较长，耐药机制是否与晚期一致，根据目前数据尚不能得出确切结论，期待未来的长期随访数据和真实世界研究帮助回答这一临床问题。医药魔方：目前对于辅助治疗的持续时间仍面临诸多争议，您怎么看？郑迪教授：辅助治疗的持续时间确实是一个尴尬的问题。为什么一代和三代TKI辅助治疗时间分别是两年和三年？主要是考虑到耐受性的因素，既有生物学机制的耐药性，又有经济成本的耐受性（依从性）。在ADJUVANT研究中，无复发生存曲线在历时2年后呈明显的下降趋势；而ADAURA研究的治疗时长是3年，对辅助靶向治疗而言，更长的药物暴露时间可能是延长疾病复发或转移的一个重要因素。与之相对的是，免疫治疗有记忆功能，疾病缓解持续时间（DoR）很长，不少晚期患者在停用免疫治疗之后，疾病状态还可以维持很长一段时间。这也提示，对辅助免疫治疗而言，更长的药物暴露时间不一定跟疗效呈线性关系。至于为什么现在临床试验大多采取一年的时间，可能与免疫治疗的生物学毒性特征有关。一般而言，免疫治疗的持续时间越长，诸如甲状腺功能减退之类的自身免疫性反应累积发生的概率也就较高。医药魔方：目前正在进行的新辅助治疗3期研究，大多以免疫联合化疗为主，其中CheckMate-816达到主要终点。新辅助治疗多种模式（免疫+化疗，免疫+免疫，靶向±化疗），您更看好哪一种？为什么？郑迪教授：从数据上来看，免疫+化疗的主要病理学缓解率（MPR）普遍在50%左右。横向对比，这一数据显著优于新辅助靶向的效果。这也再一次侧面提示，靶向治疗的作用更多是延迟复发，而非彻底清除肿瘤细胞。至于双免治疗和免疫联合化疗，个人会选择后者。任何治疗方案如果增添了毒副作用的代价，那么就需要大幅增加疗效。然而双免新辅助治疗目前的数据并未优于免疫+化疗，答案也就不言而喻了。医药魔方：您觉得CheckMate-816研究最大的亮点是什么？郑迪教授：先谈一点题外话，辅助治疗的痛点在于临床结局难以评估，目前还没有公认的生物标志物可以评估术后干预是否起效，只能通过复发情况或者远期生存结局间接观察。与之对应的是，新辅助治疗不需要随访至终点事件，病理完全缓解（pCR）是经验证的OS替代终点。打个比方，就化疗时代数据来看，术前新辅助化疗使肿瘤分期从N2降至N0，5年生存期会提高25%左右。言归正传。Checkmate-816首次以pCR为主要研究终点，在Ⅲ期试验中证实，免疫联合化疗新辅助方案的pCR（24% vs 2.2%）和MPR（36.9% vs 8.9%）远远高于单纯化疗组。也就是说，Checkmate-816研究给临床提供了一种全新的治疗模式，而这种治疗模式可以让医生明确地告诉获得病理完全缓解（pCR）的患者：你就是获益者。原来5年生存率30%~40%的患者，手术切除后一旦达到pCR（肿瘤分期从N2降至N0），5年生存率立即提高至60%。这也正是Checkmate-816研究最大的亮点，即新辅助治疗可以给每一位患者个体非常及时的反馈：你究竟是否可以从中获益，获益的程度大概是多少？而这一点，在辅助治疗中是没有办法做到的。
