【2749】【JCO】APHINITY 6年随访结果出炉：双靶抗HER2治疗IDFS获益放大
HER2是乳腺癌的重要靶点，抗HER2靶向治疗在早期及进展期乳腺癌中均显示出显著的生存获益。HER2阳性乳腺癌辅助治疗中，APHINITY研究随访45个月初步分析显示帕妥珠单抗 曲妥珠单抗双靶治疗可以显著改善无侵袭性疾病生存期（IDFS）。2019年SABCS，Martine Piccart教授口头报告了第二次中期分析结果，而近日第二次中期分析结果全文刊登于Journal of Clinical Oncology（JCO），研究报告了随访74个月后的总生存（OS）和IDFS结果。
研究背景
APHINITY研究的第一次中期分析时，中位随访45个月，两组的3年IDFS率具有0.9%的差异，IDFS HR为0.81（P =0.045），获益在淋巴结阳性（3年IDFS率分别是92% vs 90%，HR=0.77）和激素受体阴性（3年IDFS率分别是93% vs 91%，HR=0.76）患者中更为突出，两组的心脏事件均不常见，这些结果使得帕妥珠单抗获批用于高危患者的辅助治疗。另外，第一次分析时OS的HR 为0.89，本次报道第二次中位随访74个月的OS和更新IDFS结果。
研究方法
APHINITY是一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期多中心研究。共入组4805名HER2阳性乳腺癌患者，术后随机接受1年化疗 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗或安慰剂治疗。根据淋巴结状态，辅助化疗方案，激素受体状态，地理区域和方案修改进行分层。本次分析是预设的疗效和安全性分析，进行意向治疗（ITT）人群和相关亚组的第二次中期OS分析和IDFS更新。
研究结果
ITT人群中，两组的6年OS率分别是95%和94%，结果未达到第二次中期分析要求的0.0012的双侧P值（图1）。两组的6年IDFS率分别是91%和88%，绝对获益为2.8%（图2）。大多数第一次IDFS事件为远处复发，帕妥珠单抗组远处复发更为少见（5.9% vs 7.7%）。局部区域复发分别是1.2% vs 2.0%。中枢神经系统（CNS）转移没有显著差异，都是2.0%。淋巴结阳性队列的远处复发率分别是8.3% vs 11.1%。
图1 ITT人群的OS
图2 ITT人群的IDFS
随访增加2.5年后，淋巴结阳性患者的IDFS获益依旧存在，两组的6年IDFS率分别是88% vs 83%，绝对获益率为4.5%（HR=0.72）。但是淋巴结阴性患者中，帕妥珠单抗的加入未带来显著获益，两组的6年无事件率都是95%。激素受体阳性队列中，6年IDFS率分别是91%和88%（HR=0.73），而激素受体阴性队列中，帕妥珠单抗组的IDFS事件数值上更少，HR=0.83（图3）。
图3 各亚组的IDFS（A）淋巴结阳性；（B）淋巴结阴性；（C）HR 阴性；（D）HR 阳性
安全性方面，随访增加2.5年，帕妥珠单抗组多发生1例原发性心脏事件（心力衰竭），两组各发生1例继发性心脏事件。两组总的原发性心脏事件发生率分别是0.8% vs 0.3%，继发性心脏事件发生率分别是2.7% vs 2.8%。两组分别有2例和4例致死性心脏不良事件。
研究分析
APHINITY研究的第二次中期分析证实不论激素受体状态，帕妥珠单抗的加入可以改善淋巴结阳性患者的IDFS。OS分析未显示出帕妥珠单抗对于死亡率的显著影响，但此时OS数据还不成熟，因此还需要进一步随访。值得注意的是，尽管APHINITY研究入组的患者相对高危，但两组的6年OS率均接近95%，表明抗HER2治疗可以为HER2阳性早期乳腺癌患者带来良好结局。
IDFS是辅助治疗研究中的有效终点。延长2.5年随访后，证实74个月的IDFS获益比随访45个月时进一步扩大，获益主要在于淋巴结阳性患者中。在这些高危患者中，帕妥珠单抗使IDFS事件相对风险降低28%，IDFS发生率改善了4.5%。而在淋巴结阴性患者中，则无证据支持双重抗HER2治疗，此类患者中可考虑终止治疗升级和降低化疗负担。
研究中很低的心脏事件发生率证实了治疗的高获益风险比。第一次中期分析中，帕妥珠单抗组3级以上腹泻发生率较对照组升高6%，但是腹泻大多发生于化疗期间，而在单独使用抗HER2治疗时迅速改善。
由于个体化治疗的发展，目前辅助治疗逐渐向新辅助治疗改变，降低过度治疗或治疗不足的风险。新辅助治疗后疾病残留的患者，辅助治疗需要使用T-DM1，有效的辅助治疗依旧是根治性治疗的重要组成。
APHINITY研究的局限在于依赖淋巴结状态这个单个病理生物标志物来决定获益，研发复合预后评分可能有助于更好地选择获益患者。此外，也需要选择适合使用卵巢功能抑制的绝经前患者。还有一个未解决的问题是帕妥珠单抗使用12个月是否是最佳持续时间。
总之，APHINITY研究第二次中期分析未能证实帕妥珠单抗可以带来OS的显著获益，而IDFS更新后证实淋巴结阳性患者中，双重抗HER2治疗可以带来IDFS获益。目前证据不支持淋巴结阴性患者使用双重抗HER2辅助治疗，而帕妥珠单抗的获益不依赖于激素受体状态。2022年将进行第三次中期分析，当640例死亡事件发生后将进行最终的OS分析。
Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol. 2021 Feb 4;JCO2001204.
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