唑吡坦vs佐匹克隆，应该如何选择？

日本一项调查显示，约20%的人群存在睡眠问题，其中一半以上为持续超过1个月的长期失眠。失眠可能与精神压力或精神疾病相关，也可能与生理疾病相关，目前主要通过药物治疗。研究表明，大约12-25%的老年人会使用安眠药，最常用的为短效型苯二氮卓类安眠药，这类药物与长效型相比，日间残留效应较少，但是可能引起反跳性失眠，耐受和健忘等其他不良反应。

来源：www.baidu.com在大多数欧洲国家和美国，多种非苯二氮卓类安眠药已上市，临床证明其疗效与苯二氮卓类一致，且安全性更好。例如，唑吡坦已经在日本，美国和欧洲进行了多项临床研究，证明其可以帮助失眠患者恢复正常睡眠模式，且残留效应小，反跳性失眠发生率低。非苯二氮卓类已经成为世界上使用最为广泛的一类安眠药物，但是非苯二氮卓类药物之间的疗效和安全性又有何区别呢？是否有直接的比较研究呢？日本研究人员设计了一项双盲双模拟研究，第一次在大规模患者人群中直接比较了两个非苯二氮卓类药物--唑吡坦和佐匹克隆在失眠患者中的有效性和安全性。试验方法本研究纳入每周失眠3次以上的长期失眠患者。该研究符合日本药物注册研究要求，纳入了能代表日本各地的研究者和研究中心，同时由指导委员会进行监管，确保其研究质量。随机给予患者10mg唑吡坦和7.5mg与佐匹克隆视觉相同的安慰剂，或7.5mg佐匹克隆和10mg与唑吡坦视觉相同的安慰剂，连续14天。治疗前有1周的洗脱期，治疗后有最多1周的随访期。每天入睡前服药一次，同时避免酒精，咖啡，茶等含有咖啡因的饮料。疗效评估标准：1. 治疗结束时整体睡眠改善情况(研究者评估)（改良版临床总体印象量表-2{CGI}）；2. 患者对治疗效果的印象；3. 研究者对治疗作用的评估（同时考虑安全性和有效性）。根据治疗期结束时返回的未使用的药物和询问病人评估依从性，根据不良反应和实验室检测评估安全性。治疗结束和随访结束时进行专门的问卷调查，评估随访期睡眠和生理状况。结果本研究共涉及95个研究中心，128位研究者，纳入479位慢性原发性失眠患者，其中231位患者随机给予唑吡坦，248位患者随机给予佐匹克隆。唑吡坦组中32位患者（13.9%）和佐匹克隆组中45位患者（18.1%）在治疗结束前中止研究(P = NS)。有效性治疗结束后，治疗结束时研究者对睡眠改善的评分见表格1，唑吡坦在提高睡眠方面至少不劣于佐匹克隆。唑吡坦组有67.9%（142/209）的患者达到“中度或以上改善”，佐匹克隆组有61.6%（135/219）的患者达到“中度或以上改善”，两组无显著差异(P = NS)。在治疗效果的主观评估中（见表格2），唑吡坦组中64.6%（135/209）和佐匹克隆组61.2%（134/219）的患者分别评估为“显著有效”或“中度有效”，两组无显著差异。两组的睡眠潜伏期，夜间觉醒频率，睡眠持续时间，日间情绪和生理功能等均显著提高。睡眠潜伏期至少提高1个等级的患者比例，唑吡坦组显著高于佐匹克隆组（85.8% vs 77.5%，P=0.041）。治疗后，唑吡坦组和佐匹克隆组中分别有40.7%（85/209）和29.7%（65/219）的患者可以在15min内入睡。表格1治疗结束时睡眠评分改善情况(研究者评估)患者比例（%）药物显著改善中度改善轻微改善未改善恶化唑吡坦，n=20939（18.7%）103 (49.3%)56 (26.8%)11 (5.3%)0（0%）佐匹克隆，n=21936 (16.4%)99 (45.2%)68 (31.1%)14 (6.4%)2（0.9%）CI90%: –1.7, 14.395%: –3.2, 15.8表格 2 治疗结束时效果主观评估主观评价治疗效果患者数量（比例%）药物显著改善中度改善轻微改善未改善唑吡坦，n=20938 (18.2)97 (46.4)62 (29.7)12 (5.7)佐匹克隆，n=21935 (16.0)99 (45.2)73 (33.3)12 (5.5)CI90%: –4.7, 11.695%: 6.2, 13.0安全性本研究中，唑吡坦组平均治疗时间为13.1±2.8天，佐匹克隆组为13.0±3.2天，药物摄入分别为12.5±3.0和12.2±3.0。唑吡坦组共104项“相关”、“很可能相关”和“有可能相关”的不良反应记录（7项严重不良反应），而佐匹克隆组为173项（21项严重不良反应）。唑吡坦组发生不良反应的患者比例显著低于佐匹克隆组（31% vs 45%，P=0.004）。大部分不良反应均为轻微（唑吡坦组和佐匹克隆组分别为79%和78%）。两组因为不良反应中止研究的比例均很少，唑吡坦组和佐匹克隆组分别为6.6%和8.9%。实验室检测中仅有少数患者显示异常，唑吡坦组比例同样低于佐匹克隆组（4.3% vs 10.3%，P=0.028）。这些变化没有导致治疗中断，且没有出现临床相关的症状。随访结束后评估反跳性失眠。基于患者报告，唑吡坦组中出现睡眠潜伏期延长的患者比例显著低于佐匹克隆组（4.5% vs 15.4%，P=0.005）。其他睡眠指标变化两组没有显著差异。总体而言，两组患者的睡眠潜伏期，睡眠持续时间，日间情绪和生理功能相比基线仍有显著提高（P＜0.01）.讨论本文报道的这项研究首次对两种非苯二氮卓类催眠药进行了对比，在常规治疗条件下比较了唑吡坦和佐匹克隆对慢性原发性失眠症患者的疗效和安全性。本研究证实，唑吡坦和佐匹克隆对慢性原发性失眠均有效。唑吡坦（67.9%）和佐匹克隆（61.6%）的改善率与之前报道的三唑仑（63.5%）和硝西泮（55.6%）相似。同时本研究证明，唑吡坦和佐匹克隆在安眠效果上疗效相当。相比基线，唑吡坦组和佐匹克隆组的所有睡眠参数均有提高，与之前欧美研究结果一致。本研究中的主观评价评估了日间表现，也认为两组药物一样有效。然而，就个体睡眠参数而言，唑吡坦与佐匹克隆存在一定差异。特别值得一提的是，唑吡坦在减少睡眠潜伏期延长方面明显优于佐匹克隆，并且也显著降低了停止治疗后反跳性失眠的发生率。有多导睡眠研究注意到，唑吡坦和佐匹克隆在催眠作用方面存在差异。唑吡坦对快速眼动的持续时间(REM)没有影响，佐匹克隆减少REM睡眠。此外，唑吡坦与低循环交替模式率有关。这些结果表明唑吡坦可能获得更好的睡眠稳定性，并能诱导更“自然”的睡眠，恢复失眠症患者的睡眠结构。唑吡坦和佐匹克隆的不同可能是由于作用机制不同导致的。唑吡坦和佐匹克隆均是通过增加GABA对神经刺激的抑制作用来诱导睡眠，但佐匹克隆和苯二氮卓类药物对GABA受体亚基没有选择性，而唑吡坦对主要位于大脑皮层和皮层下的含有α1亚基的GABAa受体结合力很高，该受体对睡眠调节有很重要的作用。这种选择性的结合优势，可以减少唑吡坦对其他GABAa亚型的作用，尤其是位于海马及脊髓，与肌肉松弛和次日记忆损伤相关的相关受体。本研究结果也证实，唑吡坦和佐匹克隆没有像短效苯二氮卓类药物停药后产生明显的反跳性失眠。治疗结束后，两组的睡眠潜伏期，睡眠质量和维持期，日间功能等均有显著提高，但是唑吡坦组发生反跳性失眠的比例显著低于佐匹克隆。本项大规模研究，直接比较了唑吡坦和佐匹克隆治疗原发性慢性失眠的效果和安全性，结果显示，唑吡坦与佐匹克隆相比，疗效一致，均可有效改善睡眠参数和日间功能，同时耐受性比佐匹克隆更好，不良反应发生率和反跳性失眠更少。参考文献：S Tsutsui, Zolpidem Study Group. A Double-blind Comparative Study of Zolpidem versus Zopiclone in the Treatment of Chronic Primary Insomnia. 163–177 (2001).编辑：彭志平