【指南】伽玛刀治疗颞叶癫痫【国际立体定向放射外科学会ISRS临床指南】
《Epilepsy Research》杂志2017年8月在线发表Aileen McGonigala，以及Jean Régisi等联合撰写的《放射外科治疗癫痫的系统评价【国际立体定向放射外科学会(ISRS)临床指南】Radiosurgery for epilepsy: Systematic review and International Stereotactic Radiosurgery Society (ISRS) practice guideline》。
尽管有很多关于放射外科治疗耐药性癫痫的报告，尚缺乏对文献的系统评价。作者撰写系统综述的目的是总结目前关于立体定向放射外科治疗（RS）治疗癫痫的文献。作者利用搜索词 “放射外科radiosurgery”、“立体定向放射外科治疗stereotactic radiosurgert”、“伽玛刀gamma knife”、“癫痫epilepsy”和“癫痫发作 seizure”的各种组合,针对1990年到2015年10月的文献进行文献检索，根据PRISMA循证准则对证据进行评估。
作者的研究中，55篇文章符合入选标准。循证2级证据（前瞻性研究）从按临床适应证属于颞叶癫痫（MTLE）和下丘脑错构瘤（HH）的伽玛刀（GK）放射外科治疗中获得。对于其余余适应证，包括胼胝体切开术（corpus callosotomy）作为姑息性治疗，与海绵状血管畸形和颞叶以外的癫痫（extra-temporal epilepsy）有关的癫痫治疗，只有4级循证证据可用（包括病例报告、前瞻性观察研究、或回顾性的系列病例），没有一级循证证据。
作者认为：基于2级循证证据，放射外科是一种有效的治疗方法，可控制颞叶癫痫（MTLE）的癫痫发作，与显微外科手术相比，放射外科所治疗的患者，会有更好的神经心理预后结果和生活质量指标的提高。与外科手术相比，放射外科治疗小型下丘脑错构瘤的风险-受益比更好，延迟出现的放射外科治疗效果，会导致出现癫痫持续发作，与致死致残发生率有关。由于缺乏I级循证证据，目前无法形成指南。
在国际立体定向放射外科学会（ISRS）指南委员会的支持下，所进行的系统评价，目的是总结目前放射外科治疗癫痫的文献。尽管已经开展了近20年的治疗，放射外科（RS）治疗癫痫尚存有争议。
尽管有许多已发表的病例报告和系列病例，但以前瞻性对照研究的有说服力的资料仍相对缺乏。与传统的显微外科手术相比，放射外科在这个领域仍然充满着挑战，(Mindermann, 2015; Spencer, 2008)。现有的绝大多数资料，多为使用伽玛刀（GK）治疗，以及极少的使用直线加速器（LINAC）治疗的报告。因此，目前的系统评价主要针对伽玛刀放射外科治疗癫痫。因为缺乏相关数据，目前还不能对不同的适应证使用不同的放射外科治疗方法间进行疗效和安全性的比较。
第一次观察到放射外科对癫痫发作有治疗效果，来自对脑肿瘤（Mindermann, 2015; Spencer, 2008).）和脑血管畸形（Heikkinen., 1989),）的放射外科治疗的研究中。在1990年代，放射外科被用来作为常规显微外科手术的替代疗法治疗颞叶癫痫（MTLE）（Régis等, 1995）。与传统癫痫手术相类似，放射外科治疗癫痫主要应用于药物难治的局灶性癫痫；癫痫病人的癫痫致病区域可以被准确地定位，外科治疗不会带来过度的功能性危险；病人的癫痫发作难以被抗癫痫药物(anti-epileptic drugs,AED)完全控制；癫痫反复发作的风险和/或引起的功能障碍危害超过了手术本身的风险。报道中放射外科治疗有望治愈的，大多数属颞叶癫痫这类局灶癫痫患者(Barbaro 等., 2009; Chang等., 2010; Régis等, 2004)，
其次为下丘脑错构瘤导致的癫痫(Abla 等., 2010; Bourgeois等., 2013;Mathieu 等, 2006; Régis 等., 2000, 2004；Selch等, 2005)，以及一些颞叶以外的癫痫（extra-temporal epilepsy）患者(Irislimane等., 2013; McGonigal 等, 2014)。
对于一些广泛的/双侧的难治性癫痫患者，放射外科是一种减缓发作，而非治愈的治疗手段，目的是减少癫痫发作的加剧，例如行胼胝体前部切开术anterior corpus callosotomy (Feichtinger等, 2006)。
此外，放射外科也应用于因高风险并发症传统手术无法实施的癫痫患者 (McGonigal 等., 2014).。最后，放射外科也应用于癫痫手术失败后的患者的治疗(Lee 等., 2015)。
放射外科的靶区剂量照射在在有限体积的致痫灶区域(epileptogenic zone，EZ)，目的是促使致痫发作的脑组织发生改变，以减少癫痫发作。在照射后许多个月后，这些作用效果通常才会延迟出现，这时脑组织中会出现组织破坏的变化。
放射外科在治疗癫痫方面的机制尚未完全阐明，但据认为与缺血性坏死和神经调节作用有关(Quigg 等, 2012; Régis等., 2010)。放射外科治疗的有效性已经被证明取决于许多因素，尤其是对致痫灶（EZ）的勾画轮廓。靶区治疗计划对病人治疗至关重要，通常依赖于临床和神经生理学数据（(McGonigal 等., 2014; Rheims等., 2008)），而非仅仅依靠放射影像资料。这点明显与非功能性疾病的放射外科治疗，如肿瘤的放射外科治疗有差别(Régis 等., 2004)。
目前的系统综述中，作者总结了与癫痫放射外科治疗有关的文献，分析患者的选择，具体治疗措施，比较常规显微外科手术和治疗预后结果。
对动静脉畸形的和脑肿瘤的有效治疗，未包括在本研究中，因为这些治疗是针对具体病灶的。由于研究的异质性，指南是基于对文献的系统评价而不是荟萃分析。
根据PRISMA声明（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses ，PRISMA系统评价和荟萃分析报告标准 ）中概述的标准方法（Moher等，2009)，对文献进行了系统评价。使用搜索引擎针对Pubmed, Web of Science, Google Scholar 和 Scopu数据库中英语或法语的文章， 由两名研究人员独立地使用以下搜索词进行搜索：“epilepsy AND radiosurgery”(癫痫和放射外科)、 “epilepsy AND Gamma Knife”（癫痫和伽玛刀）, “epilepsy AND linear accelerator” （癫痫和直线加速器）以及它们的派生词，作为关键词和文本词。
从1990年1月到2015年10月，对所有可获得的文章进行搜索。如果癫痫是放射外科针对的治疗适应证，相关内容就包括在搜索范围内。如果放射外科治疗针对的是颅内病变，而不是治疗难治性癫痫，文献则被排除在研究范围外。在最先搜索中找到的文章的参考有关文章文献目录中又发现了更多的相关文献。文章按循证证据标准分级（Wright等人，2007) 如下:
1级：随机对照试验;
2级：未随机化的前瞻性研究，预先定义入选标准和治疗结果;
3级：对照性（队列研究和病例对照）的观察性研究;
4级：没有对照组的观察性研究（横断面研究和病例分析)。
在资料总结时，循证证据分级的高低至关重要。
作者最初的搜索得到695篇文献。在去除不符合入选标准的文章之后，选择了55篇文献。其中没有可用的1级循证证据资料。有2项前瞻性研究（2级循证证据）针对放射外科治疗颞叶癫痫MTLE，以及2项预先设定了入选标准的前瞻性研究，针对放射外科治疗下丘脑错构瘤。余下的文章是未建立对照的前瞻性观察研究，回顾性系列病例或病例报告，均属4级循证证据。循证2级前瞻性研究的结果是作者撰文时优先考虑的。文章中作者也提供了4级循证证据的相关回顾性系列病例。
因为大多数文章都集中某个特定的患者组合或某类具体疾病的癫痫治疗上，结果将按临床分类被分为以下几类：
1. 颞叶癫痫（MTLE）；
2. 颞叶以外的部分癫痫；
3.、胼胝体切开术；
4. 与下丘脑错构瘤（HH）相关的癫痫
5..与海绵状血管畸形相关的癫痫
放射外科治疗颞叶癫痫MTLE
在在这方面，有大量的高质量的临床资料，伽玛刀GK放射外科治疗癫痫最大的临床适应证，文献中包括了超过225名患者。2个前瞻性研究（2级证据）已经发表，1篇来自欧洲（Régis等, 2004年）和1篇来自北美（Barbaro等，2009年）。
伽玛刀治疗颞叶癫痫时的患者和靶区选择
在2004年的前瞻性研究中（Regis等,2004）,报告21名年龄在18岁至45岁之间的患者，来自三个欧洲中心。所有患者都考虑行颞叶切除术以治疗难治性癫痫，并将伽玛刀GK作为替代治疗。癫痫发作频率依靠病人在伽玛刀治疗前后的日记来测量。由专家小组进行全面评估，包括立体定位脑电描记（SEEG）或病人之前的卵圆孔记录，确保高度确诊癫痫综合征，
癫痫综合症和确定优势半球（Wada语言功能测试(Wada testing of languagefunction)。MRI影像中可见海马萎缩是纳入标准。13/21患者的颞叶癫痫在位于左侧。
2009年由Barbaro等所开展的北美的前瞻性研究，有来自7个美国中的30个成人患者，再次从符合颞叶癫痫的明显诊断标准的患者中所挑选的患者，考虑行前部颞叶切除。
在Régis等的研究中，所有患者均以处方剂量24 Gy接受治疗，靶区剂量体积用50%等剂量曲线覆盖，尽最大可能保持均质性。靶区解剖位置，海马旁回前部anterior part of parahippocampal region；侧副沟内嗅区entorhinal area adjacent to the collateral sulcus；嗅沟the rhinal sulcus；海马头部head of the hippocampus；海马体前部the anterior part of the hippocampal body；以及杏仁体的杏仁核部分the amygdalofugal part of the amygdaloid complex；（Regis等人，2004）。Barbaro等（2009）随机使用20-24 Gy治疗相同的体积和解剖位置（类似Regis等的研究， 50%的等剂量曲线覆盖），选择杏仁核，海马和海马旁回的前2厘米。两项研究中，邻近脑干处最大受照剂量10 Gy，视神经受照均低于8Gy.
图1.（A）矢状面（B)额状面（C）冠状面 的左侧（优势半球）颞叶癫痫的伽玛刀治疗剂量计划。在（C）冠状面中可以发现海马硬化（hippocampal sclerosis）。边缘剂量线（24Gy，50%等剂量曲线）覆盖海马旁回前部（ the anterior parahippocampal Gyrus），以及侧副沟（ collateral fissure） 加上部分海马（hippocampus） 和杏仁复合体（amygdaloid complex）。剂量计划的周边累及形态应将12Gy的等剂量线避开中脑（ mesencephalon）和视束（optic tract）.
颞叶癫痫的癫痫发作的控制和神经心理的预后
治疗结果总结在表1中。Régis等（2004），13/20例（65%）患者至少随访2年，癫痫发作得到控制。所有20个患者癫痫发作的频率都显著降低。在出现治疗后癫痫发作改善的结果前，伽玛刀治疗后约9-12个月期间，一般会有癫痫发作先兆(auras)反而更多出现的阶段。在2年的随访中，患者生活质量得到改善，神经心理测试评估稳定，然而资料中未作详细的言语记忆测试（testing of verbal memory）（表1和表2）。
表1.（>4例）成年颞叶癫痫患者放射外科治疗的前瞻性或回顾性研究结果
表2 .（>4例）成年颞叶癫痫患者放射外科治疗后的放射副反应
在Barbaro等（2009年）的研究中，随访至少36个月，无论是低剂量或高剂量的治疗后，癫痫发作减少，也有类似的，在伽玛刀治疗后的一段时期内，癫痫先兆发作频率反而增加的阶段。使用24GY治疗的患者，（癫痫发作得到控制的比率75%）比那些使用20 Gy治疗的患者，（癫痫发作得到控制的比率60%），癫痫发作得到控制的比率更高，效果出现的时间点更早。尽管在统计学上没有显著性差异。整个研究期间，26名患者接受完整的神经心理测试，没有患者在超过一种测试方法上出现测试成绩退步，25%（3/12）的患者在优势半球接受伽玛刀治疗后言语记忆能力有所进步。在36个月里对同一组患者进行神经心理学测试，报告中优势侧接受治疗的患者的言语记忆能力未见下降（Quigg 等, 2011)。.
在欧洲有更长期随访结果（Bartolomei等，2008)的一组患者（与Régis等（2004）研究组中患者有部分重叠，但并不相同，）的研究中发现，在平均随访8年之后，9/15（60%）例患者癫痫完全得到控制（Engels 1级和2级）。Rheims等（4级循证依据）（Rheims等，2008）报告单纯颞叶癫痫患者可比较的治疗结果，依靠SEEG定位，致痫灶超出颞叶范围的病人的治疗结果较差，有4/5的患者放射外科治疗后无效。Vojtek等（Vojtech等，2015）报告2009年首次发布的一组数据，（Vojtech等，2009年）（4级循证依据），描述了极短随访时间和长期（最长达16年）随访结果，0/14例患者癫痫发作得到控制。
放射和组织病理学效应
在Régis等（2004）（2级循证证据）研究中，所有患者平均在治疗后11.5个月发生延迟的放射效应。Barbaro等（2009年）（2级循证证据），尽管伽玛刀剂量计划具备同质性，每一个患者，放射后反应各不相同，从细微变化到出现严重的脑水肿。Vojtech等(Vojtech，2015) 则从另一方面报道（4级循证证据），所有14名患者有显著的放射性坏死，以及胶质细胞增生、出现假性进展囊变，和/或一些患者发生局部微小出血。在伽玛刀治疗后即便到16年以后，影像上仍会有持续的增强效应变化出现，即使其中一些患者的症状得到改善。英国的一项研究报告8例患者伽玛刀治疗结果和放射影像学发现，包括连续的磁共振弥散加权成像（MR diffusion-weighted imaging）和SPECT扫描结果（Hoggard等，2008年）。错综复杂的脑水肿影像表现往往伴随出现症状（言语障碍，短暂癫痫发作加重，包括1例出现持续性癫痫status epilepticus），但最终都癫痫发作改善的结果。弥散加权成像的磁共振变化，考虑是增加的细胞外水肿和血管生成性水肿，而非过去认为的细胞内的水肿和细胞毒性水肿。
后续对因放射外科治疗癫痫无效而再手术的患者颞叶的组织病理学研究，发现受照射的脑组织结构中出现不同的放射反应，包括慢性血管周围炎性表现，血管性坏死，聚焦处脑水肿伴脑坏死，微神经胶质细胞增生，反应性神经胶质细胞增多和神经元丧失（Rheims等，2011年;Srikijvilaikul 等，2004;Vojtech 等,2015)。
放射外科治疗颞叶癫痫的不良反应
需要记住的是，靶点越多，剂量容积比率就越低，且通常与不良反应发生率低相关。由于伽玛刀方法的改进，普及程度和机械类型的变化，早期使用后出现的不良反应不无法与最近的报告相比较。不良反应结果在表2中进行了总结。
Régis等（2004）（2级循证证据）报告在颞叶癫痫治疗中没有重大不良反应。据报道，一名患者死于心肌梗塞，一种与放射外科治疗无直接关系的并发症，9/20的患者出现视野缺损，其中之一是由于视束受损引起偏盲；其余的都是可测的象限偏盲。Barbaro等（2009年）（2级循证证据），一例高剂量组患者出现严重的脑水肿。在低剂量和高剂量组之间，不良反应发生没有统计学差异，总体上，治疗后63%的患者服用类固醇，50%的患者出现视力缺陷，与Régis等(2004)报道类似。另一份报告，Hensley-Judge等（2013年）发现62.5%的患者普遍出现上象限视野缺损（superior quadrantanopia），与前颞叶切除术类似。
从回顾性病例系列报告中发现，报道的不良反应包括:在放射外科治疗后，等待起效的这段时间里，癫痫发作造成伤害或因癫痫发作导致意外死亡或猝死（）sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) ）（Srikijvilaikul等，2004））。以及放射性坏死的晚期并发症（Chen 等,2014;Usami等,2012;Vojtech等,2009)。低剂量直线加速器放射外科治疗的7例患者出现明显的放射性脑损伤和癫痫发作改善无效，2/7的患者有持久的神经功能障碍（Liang等，2010年）。
正式的癫痫放射外科临床指南尚不能发布，详见ISRS建议的相关补充材料。（ http://dx.doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2017.08.016.）。到目前为止，只有非随机的前瞻性伽玛刀治疗MTLE的研究属于高质量的（循证2级证据）数据可供引用，正在进行随机的治疗颞叶癫痫的前瞻性研究。但这些研究表明，与单纯颞叶癫痫MTLE传统手术相比，伽玛刀放射外科GK至少可以控制癫痫发作或降低癫痫发作率。而副反应却没有全面增加，