综述 | Nutrients：膳食多酚与口腔和肠道菌群在结直肠癌发病中的相互作用
编译：陈佩佩，编辑：小菌菌、江舜尧。
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结直肠癌（CRC）是世界上诊断率第三高的癌症。饮食特征在其发展过程中起着重要作用，而人类微生物群落在这一病理过程中的作用也得到了认可。结直肠癌患者的肠道细菌组成发生改变，结肠肿瘤中的口腔细菌明显增多。许多实验研究和临床前证据表明，膳食多酚在大肠癌的发生和发展中起着重要作用，主要归因于其免疫调节活性。此外，多酚可以调节口腔和肠道微生物群，反过来，肠道微生物分解多酚释放出的代谢物往往比原来的酚类化合物更活跃，吸收更好。本文回顾和总结目前关于微生物群的作用以及膳食多酚和微生物群之间的相互作用与大肠癌发展关系的知识。明确了膳食多酚和其微生物代谢物作为口腔和肠道微生物群的组成和活性调节因子，在大肠癌发病和预防中发挥作用的机制，包括新的筛选生物标志物和可能的营养治疗意义。
论文ID
原名：Interplay between Dietary Polyphenols and Oral and Gut Microbiota in the Development of Colorectal Cancer
译名：膳食多酚与口腔和肠道菌群在结直肠癌发病中的相互作用
期刊：Nutrients
IF：4.171
发表时间：2020年2月17日
通讯作者：Carolina Cueva
通讯作者单位：西班牙马德里食品科学研究所
论述
1、口腔和肠道微生物群与结直肠癌
（1）口腔微生物群与结肠癌
由于口腔与外界环境的频繁交流，口腔可能是人体内最复杂的生态系统之一。口腔细菌的主要门类包括厚壁菌、拟杆菌、蛋白细菌、放线菌和梭杆菌。这些微生物的作用包括消化食物、抵抗病原体、维持体内平衡和调节免疫系统，从而促进口腔和全身健康。尽管如此，他们也会导致各种口腔疾病。
就口腔微生物群而言，证据表明，它与口腔癌以及其他胃肠道癌症，如食管癌、结直肠癌和胰腺癌有关。一些口腔细菌群，如Fusobacteriumnucleatum, Porphyromonas (P. gingivalis), Peptostreptococcus, Prevotella, Parvimonas,和Gemella genera，被发现与结肠癌有关。此外，Treponemadenticola和Prevotellaintermedia似乎与大肠癌风险增加有关。本文总结提出了口腔微生物群在大肠癌发病中的四种作用机制：
1）通过不断吞咽口腔细菌或通过血流和全身循环（菌血症），传播口腔细菌到肠道环境。口腔的炎症条件（牙周炎）可能会促进菌血症，因为在牙周炎期间，由于慢性炎症，牙周血管会更加扩张和增殖（图1）。
2）口腔多菌生物膜通过破坏结肠粘液层对结肠免疫产生负面影响而在结直肠癌中发挥作用。
3）结肠内口腔细菌的代谢特性以糖酵解和蛋白水解代谢为特征，能够降解结肠内的粘液和细胞外基质，导致粘液层浸润，并通过破坏上皮连接侵入粘膜。反过来，宿主蛋白的持续破坏导致慢性炎症状态。另一方面，口腔细菌的结肠生物膜可以通过合成致癌代谢产物ROS和多胺进一步损害结肠。
4）毒力因子的存在能够抑制细胞凋亡，调节炎症和免疫反应。在牙周有F.nucleatum的特殊情况下（图1），Faps2、FadA和脂多糖（LPS）三种主要成分介导其致癌特性。脂多糖可与Toll类受体（TLR2或TLR4）相互作用，激活MyD88和NF‐κB通路。这种相互作用导致半胱天冬酶活性降低，自噬增加，导致细胞凋亡减少。此外，FadA与E钙粘蛋白结合，引起β连环蛋白的去磷酸化和活化。NF-β和连环蛋白改变基因表达，增加促炎性细胞因子（IL-1，IL-6，IL-8，IL-18，TNF）的合成，上调Cmyc/CyclinD和miR-21的致癌途径。Fap2与Gal-GalNAc的结合进一步增强了pro-GalNAc的炎症状态。此外，脂多糖与NK和T细胞TIGIT受体的相互作用导致抗肿瘤免疫抑制。最终，这些情况产生炎症，损害DNA，促进细胞增殖，并导致大肠癌的发生。
适当的口腔卫生习惯是预防这些疾病（如刷牙、使用牙线、漱口）发生的主要策略。饮食模式，特别是饮食多酚，似乎可以调节口腔微生物群的组成，这表明在预防牙周病方面可能有益处。
（2）肠道微生物群与结肠癌
证据表明，健康人和癌症患者的肠道微生物群不同，癌症中的微生物多样性降低。在与大肠癌相关的肠道细菌中，包括类杆菌、厚壁菌和蛋白细菌门。一些被认为有助于结直肠癌发展的机制是产生一种毒素（脆弱素），这种毒素能够在结肠上皮细胞上裂解E-cadherin，并增加E-cadherin的表达粘膜通透性、ROS产生及其与DNAse活性的相互作用。对癌症患者粪便微生物组分的分析显示，Ruminococcus, Oscillobacter和Roseburia明显增多。
最近的研究表明，代谢组学可能为主要肠道疾病提供重要的诊断信息，以检查代谢合作宿主/微生物群的表型、病理和饮食。在大肠癌患者中，GC-MS方法可以识别17种与氨循环、天冬氨酸和色氨酸代谢以及蛋白质生物合成相关的代谢物，这些代谢物与肿瘤发生有关（如赖氨酸、庚二酸、降缬氨酸），而42种代谢物，参与Asp和Ala代谢和蛋白质生物合成，在CRC组中未检测到。靶向的亚基因组学鉴定出76种细菌，包括肠杆菌科细菌、蛋白细菌和梭杆菌，它们是大肠癌的关键鉴别指标，而梭菌属、梭状芽孢杆菌属、厚壁菌属、Lachnospiraceae、粪杆菌属和瘤胃球菌科仅被认为是对照的健康患者。综合分析将CRC相关微生物与代谢产物，如多胺（尸体和腐胺）相关，比单一数据集产生更多的功能信息。
2、膳食多酚及其与微生物群的相互作用及其在癌症治疗中的潜在作用
多酚是植物合成的一大类具有高度化学多样性的化合物，具有多种功能，如抗紫外线辐射、机械损伤和微生物感染等。在化学上，酚类化合物具有至少一个带有一个或多个羟基的芳香环。由于这些化合物的复杂结构，要对其进行准确的分类和鉴别是一项挑战；迄今为止，已经描述了超过8000种已鉴定的化合物，而且分类主要是基于它们各自的化学成分。图2显示了食品中最常见的类黄酮的化学结构。
虽然膳食多酚在某些疾病（如心血管疾病和代谢疾病）中的作用已被广泛研究，但这些化合物对大肠癌的保护作用仍处于初级阶段，对其作用机制知之甚少。膳食多酚在人体健康中的作用在很大程度上取决于它们的代谢、吸收和生物利用度，这些过程反过来又与微生物群的调节密切相关，包括在组成和功能水平上。就口腔生态系统而言，虽然有证据表明多酚对某些牙周病原菌的抗菌活性正在增强，但其他作用机制，包括抗粘附能力、抑制毒性酶系统和抗炎作用，需要进行评估，以了解这种口服驱动的破坏是否会促进异常的免疫和炎症反应，最终导致CRC肿瘤的发生。许多多酚类物质的生物利用度很低，几乎未经改变就到达结肠。在那里，他们遇到了肠道微生物，导致了两种方式的相互作用，其中多酚调节肠道微生物群的组成，肠道微生物分解摄入的多酚，释放出代谢产物，这些代谢产物通常比天然酚类化合物更活跃，吸收更好。由于多酚和肠道菌群之间的双向相互作用已经很好地建立起来，人们越来越清楚，个体的肠道菌群能够影响多酚对人类健康的潜在影响。考虑到这些生理效应，饮食多酚在口腔和肠道微生物群水平上的双重作用，以多酚代谢为中心轴，将在下文进行综述，特别强调可能参与预防大肠癌的作用机制（图3）。
（1）多酚类物质对口腔微生物的调节作用
多酚代谢始于口腔。虽然代谢事件尚不清楚，但它们能够调节宿主的炎症反应，并被用作化学预防剂来调节致癌过程。预防结直肠癌的一个可能途径是多酚类物质的抗菌能力，它可以抑制口腔细菌的生长，包括有F. nucleatum 和 P. gingivalis，以及与口腔细胞的粘附和酶活性（酶被认为是毒性因子）。促炎性细胞因子的分泌减少和抗炎性细胞因子的分泌增加。因此，这方面的许多研究都集中在多酚作为抗粘连治疗，这被认为是预防或治疗细菌感染和菌血症的有效方法。尽管口腔细菌代谢产物对结直肠癌的影响尚不清楚，但在F.nucleatum粘附的情况下，一些具有抗菌和免疫调节特性的酚类化合物，如葡萄和红酒提取物中的香豆酸，对病原体粘附口腔细胞的作用更强。葡萄酚类化合物和口腔益生菌的联合使用可以增强这些抗粘附活性，防止牙周病的发展。黄酮类化合物，特别是绿茶、葡萄和葡萄酒提取物中的黄烷醇和原花青素似乎是最有前途的用于牙周病预防或管理的候选化合物。尽管这并不意味着食用富含类黄酮的食物可以降低进展的风险或预防CRC，膳食多酚在抑制牙周病原菌活动和减少宿主炎症和免疫反应方面的抗菌和抗炎作用值得进一步研究，以确定其对结直肠的作用致癌作用及其在预防癌症营养干预中的应用。
（2）直接和肠道微生物群作用-多酚在肠道水平对结直肠癌作用的调节机制
一旦摄入，估计90%–95%的总多酚到达结肠。因此，只有5%-10%的总多酚摄入量可被小肠吸收，其中的多酚被常驻微生物群转化为生物可利用的代谢物，这些代谢物可能比它们的前体更具生物活性。膳食多酚和/或其代谢物可在局部水平、在通过口腔和胃肠道期间直接水平以及在被吸收后的全身水平上发挥有益健康的作用。多酚及其代谢产物对肠道微生物群的调节、抗炎作用和免疫功能的调节可能是最显著的有益局部健康作用。在系统水平上，多酚类物质的潜在心脏和神经保护作用，以及在预防某些类型的癌症、代谢紊乱、炎症疾病和糖尿病方面的有益作用已经被描述。多酚类物质及其代谢物的大多数作用机制都与抗炎和免疫调节活性有关，这些作用机制可以积极影响大肠癌的发展。
对不同动物模型、人类流行病学试验和细胞系的初步研究表明，摄入多酚与预防某一特定癌症之间存在相关性，表明食用类黄酮后，不同类型癌症的风险降低或癌症复发率降低，尤其是在大肠癌的情况下。在图4中，总结了与大肠癌相关的多酚作用的大多数相关研究。大多数的实验都是在体外进行的，使用的细胞模型有HT-29和RAW-264.7细胞；我们还发现一些实验是在大鼠和小鼠体内进行的。然而，直到最近才有研究表明，膳食多酚的保护作用可能是由于其代谢产物。
在多酚类物质的抗结直肠癌和化学预防潜力方面，已报道了不同的作用方式，主要是免疫调节和抗炎作用。多酚类物质的抗肿瘤作用主要是通过调节适应性免疫细胞识别和溶解肿瘤细胞的功能，增强膳食多酚类物质的免疫应答来实现的。富含花青素的蓝莓、富含浓缩单宁的红葡萄和可可、富含可水解单宁的石榴提取物以及许多其他多酚都显示出这些抗肿瘤活性。这种作用显著抑制了多种细胞因子的分泌（如 IL‐1β, TNF‐α, IL‐6, IL‐17和IFN‐γ），并减少了产生这些细胞因子和中性粒细胞的CD3+T细胞的结肠浸润，有助于防止腺瘤的形成。另一方面，多酚类物质的抗癌活性是由于它们的抗炎和抗氧化特性，主要是通过它们下调核因子NF-kB的能力，调节参与炎症和癌症的关键细胞信号通路来介导的，从而降低脂多糖刺激的大肠癌细胞中IL-8信号的表达。
适当的饮食可以维持炎症途径和许多饮食化合物（包括多酚）诱导的抗炎过程之间的平衡。每天与水果、蔬菜、谷类食品、特级初榨橄榄油、葡萄酒、茶和咖啡一起摄入多酚类物质也促使人们进一步研究它们的抗癌活性。绿茶、姜黄素、多酚（没食子酸酯（EPGC））、白藜芦醇和槲皮素是最有效的抗癌化合物，因为它们能抑制NF-kB的激活。
最近的一项人群病例对照研究（n=499）表明，总多酚、总黄酮、总酚酸、花青素和黄烷醇的摄入增加与大肠癌风险的降低有关。这些抗炎、抗癌和抗氧化活性中的大多数也已通过啮齿动物模型推测到体内条件。然而，应该强调的是，除了酚类化合物在消化道中的生物效应外，它们还通过调节上述微生物群间接发挥健康效益。这种调节既包括多酚对被认为是病原体的微生物的作用，也包括它们对共生微生物群的有益作用。一些体外和体内研究已经证明了多酚在抑制梭菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、芽孢杆菌属、大肠杆菌、幽门螺杆菌的生长，以及增加一些有益的菌群，如乳酸杆菌属，双歧杆菌属、阿克曼菌属和粪大肠杆菌属，其中一些能够代谢多酚。
另一方面，如前所述，微生物群的调节可能导致肠道微生物群表达的代谢物谱的变化，包括所谓的潜在的肿瘤代谢物；如次级胆汁酸、N-亚硝基化合物、三甲胺和硫化氢，与食用红肉和加工肉类及动物产品有关饮食中的饱和脂肪和胆固醇；以及潜在的抑瘤代谢产物，如短链脂肪酸（SCFA：即丁酸、丙酸和乙酸）和酚类化合物，主要来自饮食中食用富含食物多酚和纤维的植物性食物。有趣的是，如前所述，参与生产被视为潜在肿瘤代谢物的化合物的一些微生物，如F. nucleatum，受到多酚的抑制。相比之下，其他被认为对维持肠道菌群的正常平衡和肠道屏障功能很重要的微生物，如Faecalibacteriumspp，在摄入富含多酚的食物（如红酒、石榴）后，通过微生物酚类代谢产物的作用而增加。
综上所述，这些发现表明多酚类物质及其衍生的微生物代谢物可以作为一种有趣的辅助疗法来对抗大肠癌的复杂发展。由于人体产生的多酚代谢物的类型和数量取决于肠道微生物群的组成和功能，并且已经确定了不同的代谢类型，因此在临床试验中，根据个人的代谢类型进行分层是必要的，以充分了解膳食多酚对健康的影响。
总结与讨论
本文综述了近年来有关口腔和肠道微生物群在大肠癌发病机制中作用的流行病学和实验研究。此外，还讨论了膳食多酚作为化学预防剂在大肠癌中的作用，无论是直接作用还是通过调节口腔和肠道微生物群的组成和活性。从微生物群的角度来看，口腔牙周Fusobacteriumnucleatum的丰度较高，肠道Ruminococcus, Oscilobacter, Roseburia, Parviromonas micra 和 Solobacteriummoorei的丰度较高，被认为是大肠癌的生物标志物。另一方面，血浆均戊酸浓度越高和葡萄糖醛酸酶活性越高，一种来自肠道细菌的与多酚代谢相关的微生物酶，最近被认为与结直肠癌风险越大有关。这些研究结果强调，在未来肠道微生物群可作为鉴别健康人和肿瘤患者的新的临床标志物，而天然化合物，如多酚，则可用于预防保健。
目前，人们认为酚类化合物至少在一定程度上有助于富含水果和蔬菜的饮食对癌症的保护作用，因此，研究酚类化合物在人类营养中的作用已成为食品研究的中心问题。今后，需要更多的研究来深入评价膳食多酚及其代谢物在提高预防和治疗能力方面的免疫调节作用，这很可能是今后几年人们对大肠癌越来越感兴趣的一个轴心，一般来说，在癌症预防的营养干预设计中。此外，有关肠道微生物群在多酚代谢中的作用及其对大肠癌的进一步影响的知识有望迅速发展。从这个意义上说，在全球人口中识别疾病预测的特定生物标记可能并不简单。特别重要的是要考虑到多酚代谢中个体间的巨大变异性，因此临床试验中需要进行分层研究，以明确确定多酚干预后观察到的影响的主要因素。
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