【综述】进袭性垂体腺瘤和垂体癌的手术治疗

《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders》杂志2020年6月21日刊载[21(2)：253-261]德国University Hospital Erlangen的Michael Buchfelder , 和Sven-Martin Schlaffer撰写的综述《进袭性垂体腺瘤和垂体癌的手术治疗。Surgical Treatment of Aggressive Pituitary Adenomas and Pituitary Carcinomas 》（doi: 10.1007/s11154-020-09563-8. ）

进袭性垂体腺瘤和垂体癌的外科手术是这些难以治疗的肿瘤的跨学科管理的一部分。这些肿瘤的侵袭性、巨大的体积和不寻常的、不对称的范围常常需要修改或扩大经蝶和经颅手术的标准入路。通常，只能进行减瘤操作。对于进袭性腺瘤和激素分泌腺瘤，仅通过手术达到的缓解率相对较低，需要辅助药物治疗或放射治疗。尽可能多地安全切除肿瘤和症状控制是目的，而非缓解。为了延长患者的生存期，对病变快速进展或复发需要许多项治疗措施。在颅腔或脊柱内的垂体癌转移瘤可以被攻击。因为它们可以发生在大脑或椎管的任何地方，所以需要整套神经外科处理方法。遗憾的是，在这组垂体肿瘤中，并发症的发生率高于闭合性（enclosed）腺瘤主要的手术（primary operations）。各自的技术及其设施和限制在这篇文章中被综述。

1引言

垂体腺瘤的手术治疗通常以分泌腺瘤的激素过度分泌正常化、视觉功能恢复和肿瘤全切除为目标。进袭性垂体腺瘤界限不清。然而，大多数作者认为它们的特点是侵袭性生长、进展迅速、耐药和有复发倾向。因此，它们很难治疗，治疗的努力主要是针对肿瘤控制，而不是手术治愈。因此，经常需要联合手术、药物治疗、和放射治疗，有时也需要化疗。需要整套治疗措施，跨学科合作是强制性的，包括内分泌科医生、神经外科医生、放射疗法医生和肿瘤科医生参与。在这种情况下，许多手术并不是为了完全切除肿瘤而设计的，而是以尽可能好的方式缩小肿瘤体积，希望避免并发症。随着最大可能的体积缩小，肿瘤的大小和过度分泌的扩大被减少，而分别进行进一步的治疗、放射治疗和抗增殖药物的疗效则更为有利。体积的减小降低了如视觉通路和脑干等邻近结构的辐射暴露。因此，辐射的附带损害减少，药物的抗分泌和抗增殖治疗变得更加有效。对于不能通过手术完全切除的肿瘤，缩小肿瘤大小的概念称为减瘤(debulking)。标准的手术方法必须经过修改或合并,尽可能以最好的方式暴露和切除肿瘤。残留肿瘤的快速发展或复发往往需要再次手术(图1)。重复手术切除肿瘤的适应证有时决定了患者的生存。

图1 30岁女性患者的无功能垂体腺瘤的快速进展，如T1 -加权 MR图像所示:a.图像表示b经蝶手术术后3个月后延迟成像，c 2年后随访检查d在再次经蝶手术期间叠加肿瘤结构到手术区域e再次手术后延迟术后成像f残留肿瘤的放射治疗计划，g分割照射后5年最近的随访

垂体癌的定义是存在转移。切除垂体癌需要可在现代神经外科获得的整套的颅脑和脊柱入路。在腺瘤快速再生长的进展过程中，重复手术可能是必要的，以实现症状控制，保持眼睛和视力的活动性或控制颅内压。神经外科医生在进袭性垂体腺瘤和垂体癌的管理中起着关键作用，并经常在一个跨学科的团队中协调这类进袭性肿瘤患者的医疗。

2术前检查

有关最佳的个体化策略的术前计划和决策制定通常是基于术前的影像。除非有禁忌证，到目前为止，采集正确的磁共振图像(MRI)数据集是强制的的。它能显示病变的大小、位置和范围。因为磁共振成像能跟踪肿瘤从哪里起源或主在哪里要进展的情况，在肿瘤复发和进展中,推荐对整个图像集进行分析,以显示肿瘤的演变(图2)。如果需要附加CT扫描颅底以有助于识别浸润或骨质破坏。当然，，如像泌乳素瘤，如果有药物抗增殖治疗，成像系列应该包括最初的情况和对药物治疗的反应。应该在跨学科会议上确定外科手术的目标。通常，切除尽可能多的肿瘤，从而将病变缩小到尽可能小的体积。术前应评估视觉功能和垂体功能，进行临床和实验室检查不同的激素。此外，应根据目前的指南确定激素分泌过多。有时在这种肿瘤中，单一的手术方法不足以打击不同的肿瘤部分。在这些情况下，必须首先考虑经蝶和经颅联合手术，或在初步手术结果可见时，延迟手术（ or with some delay, when the result of primary surgery is visible）。

图2 垂体腺瘤侵袭性生长方式，包绕颈内动脉(*)、视神经(箭头)(a)或沿前颅底和右眼眶内侧壁生长破坏(b + c)。

3.经蝶手术

迄今为止，经蝶窦手术路径是手术标准，通过它可以接近大部分垂体肿瘤并加以切除。经过一个多世纪的改进，这一手术入路得以完善。自从引入手术显微镜的和使用x射线图像增强器（the roentgenologic image intensifier）以来，这一方法得到了极大的发展。经蝶窦入路有许多变化，包括直接鼻周（direct perinasal），唇下（sublabial）或鼻中隔旁（paraseptal）入路，可使用或不使用鼻窥镜(nasal speculum)或剥离鼻粘膜(dissection of the nasal mucosa)。经蝶窦入路的一个缺点是操作通道深而窄（the deep and narrow working corridor）。因此，需要专门为这类手术设计的特殊的器械。到目前为止，基本上有两种可视化方法，这两种方法也描述了手术的两种基本形式:一种是需要鼻窥镜的显微外科技术。另一种，内镜可以用于显示，光源和透镜分别被引入蝶窦和肿瘤腔。有了这两种可视化技术，x射线荧光镜或神经导航都可以使用，以确定正确的方向。钻石钻（diamond drills）用于打开颅底和鞍底，尤其用于蝶窦未完全气化（incompletely pneumatized）的患者。鞍区硬脑膜被识别并开小孔（fenestrated）。使用刮匙（curette）和微型外科镊（microforceps）从整个肿瘤腔部分切除肿瘤。充分的暴露（generous exposure）能够使得有充分的接近（adequate access）和有机会来识别结构和对结构进行操作。在微腺瘤中，正常的腺体很容易被发现并与腺瘤分离，而在大的肿瘤中，正常的垂体则很难被识别。然而，手术者总是积极地寻找和尝试保护它。通常在垂体大腺瘤手术中，对肿瘤切除的评估是鞍膈的外观和下降程度。通常只包括视交叉池的蛛网膜，但偶尔也有一层正常垂体组织覆盖。如果鞍内和鞍上的肿瘤连接部分足够宽,甚至巨大的腺瘤可以通过一个相当标准的经蝶手术取出(图3)。对斜坡或前颅底等鞍区以外扩展的肿瘤的切除可能需要获得这类肿瘤完全切除的能力。随着内镜的引入，所谓的“扩展”经蝶窦入路已经发展。因此，进袭性肿瘤，需要修改经蝶入路以适应暴露和分离个体肿瘤的要求。在经鼻蝶显微手术中，附加使用内镜被认为是有用的，也当然是应予以鼓励的，除非在整个手术过程中选择完全的内镜下手术。有报道称，在内镜辅助的显微外科手术中，额外的肿瘤组织被取出。当尽可能彻底切除肿瘤后，进行细致的止血（meticulous hemostasis）。经蝶入路的一个问题是封闭鞍底的骨质缺损，特别是当有脑脊液漏时，特别是在扩展的经蝶入路情况下。因此，报道有多种技术用于颅底重建，包括明胶海绵（gelfoam），使用如脂肪、筋膜（fascia）、或骨、纤维蛋白胶（fibrin glue）、直接缝合（direct suturing），带蒂的粘骨膜瓣（a pedicled muco-periosteal flap），以及其他物质进行自体移植（autologous transplants）。

图3只要鞍内和鞍上部分之间有足够的沟通(a+ b)，巨大的体积寸并不是肿瘤切除的限制。正如延迟术后MRI所示，尽管体积很大，肿瘤仍可被轻易地切除(c+d)。

4经颅手术

对于主要位于鞍外的肿瘤，或者相对于病变的大小蝶鞍扩展不足时，仍然需要经颅入路。在靠近颅底的地方，使用标准的开颅术，以避免脑回缩。根据肿瘤的位置，可以进行额外侧、额颞(翼点)或基底中线开颅手术（frontolateral,fronto-temporal (pterional) or basal midline craniotomies）。引流脑脊液和/或切除蝶骨，通常为显微手术分别分离解剖颈动脉和颈动脉分支、视神经和视交叉，提供足够的空间。视交叉池内的蛛网膜平面与肿瘤表面分离。通常，在这个阶段就已经尝试辨认漏斗部了。一旦确定前循环主要动脉的行经，就应将肿瘤包膜切开，并将病灶分段切除(图4)。要考虑到，巨大病变的腺瘤的肿瘤包膜使垂体变形、压缩、变得扁平。肿瘤可通过多个通路解剖:同侧颈动脉与视神经之间、两侧视神经之间、颈动脉分支外侧和经终板。在直视下进行仔细的解剖和保持解剖的分解平面(anatomical cleavage planes是至关重要的。肿瘤可以向后切除追踪到脑后循环的动脉。作者倾向于，对位于鞍上前部的病灶行翼点开颅术，对向后延伸至斜坡水平的病灶行额基中线开颅术，并随后进行半球间切开。在后一种情况下，嗅觉神经需要被解剖分离并从蛛网膜覆盖下被释放出来。对于向室间隔延伸的肿瘤，可能需要行额旁或额叶内侧开颅手术，以暴露脑室并切除肿瘤，或行空间受限的胼胝体切开术。经颅入路能相对根治性切除垂体瘤的颅内部分。然而，主要的挑战是周围结构受损的风险，如血管、视觉通路、漏斗部、垂体和下丘脑等结构必须被暴露和解剖分离。

图4一例48岁的女性患者出现大的侵袭性腺瘤伴左眼动眼神经麻痹(a)。经蝶减瘤手术后，床突上段鞍旁（supraclinoidal parasellar）肿瘤(*)保存(b),后者是通过经额颞叶开颅手术切除的(c)

5联合入路

如果单个手术入路不能充分缩小进袭性肿瘤的体积，可以考虑联合入路。为此，有报道称同时进行经蝶窦和经颅手术。几乎所有的联合入路的方法，无论使用的是显微镜或内镜手术技术，都已在个别患者的病例报告或小系列的研究报道中被描述。然而,作者喜欢分阶段手术（stage procedure）,要么有限经鼻-蝶窦切除侵入大脑和鞍上蛛网膜的巨大肿瘤的基底部分，或者将开颅手术作为初始步骤(图4)。两次手术之间有几周的时间间隔似乎是足够的。如何进行由个人决定，取决于肿瘤的特点和外科医生对不同入路的经验。

6侵袭海绵窦

海绵窦的侵袭在很大程度上限制了完全切除肿瘤的机会。通常，鞍旁肿瘤的部分沿着腺瘤已经形成的通道（the preexisting communications）被追踪。可使用可预测侵袭可能性的Knosp评分或其更新版对术前MRI判别鞍旁肿瘤生长和海绵窦受累的程度。通过颈动脉海绵内部画一条线作为辅助线。肿瘤位于颈动脉外侧(图5)，一般认为不能被完全切除。这对完全切除垂体瘤的机会有预后意义，因而也对达到激素活跃的垂体腺瘤的内分泌缓解有预后意义。然而，减瘤当然是可行的，即使没有采取积极的技术，对肿瘤只是沿着它在扩张过程中产生的裂孔追踪（traced along the perforations）。对于轻微受累甚至侵袭海绵窦内侧壁的患者，建议慎重切除内侧壁。作者强烈反对通过经颅入路故意开放海绵窦，因为它会损害视神经和引起海绵窦内颈动脉次的损伤。通过蝶窦入路切除侵袭润性鞍旁肿瘤也是危险的。一个基本的技术问题是海绵状窦出血很少能通过凝血得到控制。只有当两片硬膜壁可以凝固在一起（both blades of the dural walls can be coagulated together），这项工作才会令人满意的。在其他情况下，如果裂口凝结，出血就会增加（The bleeding is rather increased if the laceration is coagulated）。用明胶海绵轻轻压缩效果很好，最后用纤维蛋白胶或涂有纤维蛋白的明胶海绵封闭即可。

图5海绵状窦侵袭经蝶窦肿瘤切除术的局限性:在Knosp 4级肿瘤(a)中，由于腺瘤的侵袭性，鞍旁肿瘤部分无法切除，该处腺瘤包裹着海绵窦内的颈动脉(b)。

7侵袭蝶窦

当腺瘤向下方穿破鞍底和基底硬膜时，通常蝶窦的粘膜受到侵袭。使用咬骨钳将蝶鞍底部彻底切除，剩余部分被钻孔。至少在海绵窦壁之间的硬脑膜可以被切除。然后，将蝶窦粘膜与蝶窦骨壁分离，从根本上加以切除。在此过程中，应用耳鼻喉科切除副鼻窦恶性肿瘤的原则，当然使用内镜尽可能完美地显示感兴趣的区域。然而，出血经常限制可视观察。使用钻石钻磨可减少受侵袭的骨质出血。在蝶窦内多次应用双氧水和填塞通常就足够了。对于显而易见的侵袭，完全切除进袭性腺瘤在技术上是不可能的。

8 斜坡及颅底侵袭

上斜坡侵袭需要下后方蝶窦入路。这是应用扩展的经蝶窦手术。一个有用的标志是后鞍底和斜坡的结合处。从那里可以钻开斜坡，从而将受侵袭的颅底骨质去除。即使采用扩展的经蝶入路，也不可能暴露中斜坡，因此需要如在治疗斜坡脊索瘤时应用的切开后咽的经口手术、斜坡硬脑膜是最重要的标志。从侧面看，在这种情况下对颈动脉会造成一些威胁。因此，鼓励使用导航。

9蛛网膜及脑的侵袭

先前，有人认为垂体腺瘤会有蛛网膜及脑的侵袭，其向鞍上伸展明显，对视力无或有极轻微损害(图2a)。到目前为止，在MRI上鞍上界限不规则和/或直接表现出脑动脉的动脉被包围时，通常可以怀疑受侵袭。虽然通过蝶窦入路可以实现肿瘤基底部的减瘤，但理想的方法是通过开颅手术在直视下将侵袭蛛网膜的肿瘤上部切开。在这种手术中，主要动脉较早暴露，因此，如果需要，可以通过暂时的夹闭来控制血管。然后将肿瘤从主血管和蛛网膜轻轻剥离。一般的经验是，在被侵袭的蛛网膜层中，小血管会被牺牲。然而，在任何情况下都必须保留穿入的动脉。因此，切除仍然是不完整的。同样，侵袭大脑的腺瘤，将通过显微手术进行解剖和取出。然后小心地用外科手术包覆剩下的肿瘤腔伴有软脑膜和蛛网膜缺损。

10颅脑转移瘤的切除

一旦发现前、中、后颅窝内的颅内转移，通常通过适当的开颅手术直接攻击。对于颅脑转移瘤的切除，应用显微外科手术的原则，可能需要最合适的开颅入路。理想情况下，所选择的手术方法能够在最短的时间内到达病灶，而没有额外的神经功能障碍的风险。喜欢应用导航支持(图6)。

图6分泌PRL的垂体癌在右侧脑室底部进行性脑转移(a)。选择经右额叶小切口开颅(b)经脑室入路(c)切除转移瘤(d)。

11脊柱转移瘤的切除

像颅内转移瘤一样，脊髓转移瘤可以被暴露和切除以减少肿瘤体积。通常，需要进行颈椎或腰椎椎板切除术。应用手术治疗硬脊膜内肿瘤技术。转移瘤的大小和范围决定了手术方式(图7)。应优先进行偏侧椎板切除术或椎板成形术（hemilaminectomy or laminoplasty）等稳定性保护入路（Stability preserving approaches）。当神经根或脊髓受浸润时，仅部分切除病变是可能的。然而，毫无疑问，在术后给予辅助治疗前应先切除可切除的肿瘤。

图7分泌PRL的垂体腺瘤的进展性脊柱转移。第一次出现后(a)转移瘤表现为快速进展(b)。术中观察到附着的转移瘤(c + d)。尽管接受放射治疗和使用多巴胺激动剂和替莫唑胺药物治疗，脊柱转移瘤持续进展(e)

12技术支持

除了常用的显微外科设备，对于这种难以治疗的肿瘤，任何技术支持都是值得赞赏的。激光多普勒系统有助于避免动脉血管损伤。神经导航可以提供关于肿瘤的定位和肿瘤范围的信息，与解剖标志的关系，并弥补信息的丢失，如果后者在以前的干预中已经被切除。术中影像可以提供术中评估肿瘤切除范围和描述残留的肿瘤。

13结果

手术结果由延迟的MRI或CT图像显示的肿瘤体积的缩小、过度分泌的激素量的减少、视力恢复和肿瘤全切的百分比来衡量。肿瘤侧向扩张进入海绵窦或浸润蝶窦的肿瘤缓解率随肿瘤大小和鞍外扩张的量级而降低。Jane等在使用Knosp评分进行内镜下经蝶窦手术的肢端肥大症患者中证明了这一点。Micko等同样证实，具有较多的鞍旁侵袭的肿瘤，预期内分泌缓解几乎是不可能的。一旦经MRI确诊，无论采用何种技术手段，通常海绵窦内的肿瘤仍将存在。然而，该量表仅预测侵袭的统计可能性，因此值得尝试并尝试尽可能根治性切除鞍旁病变。Park等人报道这类肿瘤的显著缓解率。即使在巨大垂体腺瘤中，对视觉通路的减压也可以挽救视力。然而，无论鞍旁腺瘤是否有侵袭性，只要进行了适当的减压，复视就能可靠地解决。早在多年前Hard就描述过，手术结果取决于病灶大小和蝶窦浸润，并在许多最近的发表的文章中得到证实。巨大腺瘤的激素过度分泌的缓解率低，但即使部分切除也可提高术后药物治疗的效果。至少，通过比较术前和术后的生长抑素类似物的作用，已经在导致肢端肥大症的肿瘤中得到证明。

14并发症

虽然几乎每个和所有颅内神经外科并发症理论上都可以发生，但垂体手术最常见的并发症是脑脊液漏、脑膜炎、视力丧失、复视、术中大量失血、再出血、垂体功能低下和尿崩症。它们发生的频率是多变的，取决于患者队列、潜在的内分泌紊乱、肿瘤的大小和侵袭情况，以及是否进行首选手术或再手术。中心的病例数负荷和外科医生的经验也是关键因素。一般来说，进袭性、大的和侵袭性肿瘤垂体手术的致死致残率比包绕的大腺瘤要高得多。特别是经颅入路至海绵状窦，扩大了鞍旁肿瘤部分的剥离和巨大肿瘤的切除，都会受到严重并发症的影响，远远超过对一般垂体腺瘤患者的预期。相比肿瘤局限于鞍区的，随着疾病扩散到中枢神经系统的其他部位，手术治疗的其他并发症更有可能发生。在决定是否可以切除肿瘤的数量或结构的减压值得冒额外的风险时，必须考虑到这一点。

15 小结

进袭性垂体腺瘤的手术是跨学科挑战的手术技术部分。(再)手术干预的策略计划和时机必须与术后药物和/或放射治疗相匹配。理想情况下，治疗这种进袭性肿瘤的外科医生必须对垂体腺瘤和颅底手术有广泛的经验，以选择最有效的方法，最大限度地切除肿瘤，并使对患者的风险最小化。经蝶窦入路，特别是其扩展的变种，为进袭性垂体瘤提供了多种可能的途径。与非进袭性垂体腺瘤相比，经颅入路需要更频繁地使用。在存在垂体癌的情况下，更积极的外科治疗和使用整套潜在的神经外科方法都是必要的，以便在进一步治疗之前降低肿瘤负荷。