他汀类药物的应用与甲状腺功能：一项回顾性队列研究
编者按
既往研究表明，胆固醇可能影响甲状腺功能。由于他汀类药物具有广泛的降胆固醇作用，山东省立医院赵家军教授团队对REACTION研究中部分受试者的数据进行了回顾性分析，旨在评估他汀类药物使用与甲状腺功能之间的关系，并探索其降胆固醇作用在其中所发挥的作用。研究于2021年3月发表于Frontier in Endocrinology。下面让我们一起来看看，这项研究获得了哪些重要发现？
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王宇芃，李启航，袁中尚，马世瞻，邵珊珊，武亚飞，王志翔，李秋，高聆，赵萌*，赵家军*
*通讯作者
一、研究背景
甲状腺功能减退症（简称“甲减”）是甲状腺激素缺乏引起的常见病理状态，包括临床甲减和亚临床甲减。虽然亚临床甲减的临床症状不明显，但研究发现长期来看亚临床甲减与心血管疾病事件、死亡率增加等多种不良健康结局相关。近年来，中国亚临床甲减的患病率显著升高，由1999年的3.21%升至2017年的12.93%。前期研究发现，脂代谢紊乱可能也在甲减的发生发展中发挥作用。团队前期的前瞻性队列研究发现，基线总胆固醇（TC）水平升高是亚临床甲减患者进展为临床甲减的危险因素，基础研究同样提示高胆固醇可能影响甲状腺激素的合成。
他汀类药物由于其降低胆固醇的能力在临床实践中得到了广泛应用。除了降胆固醇效应以外，他汀类药物还具有抗炎和免疫调节特性。目前仅有少数研究探索了他汀类药物对甲状腺功能的影响，且结果并不一致，这可能与研究样本量较小且研究人群为医院来源的患者有关。在一般人群中，他汀类药物是否可以改善甲状腺功能目前仍不明确。此外，他汀类药物与甲状腺功能的关系是否由其降胆固醇作用介导也需要进一步研究。
二、研究设计及结果解读
研究对象来自全国多中心流行病学调查项目REACTION研究队列中山东省宁阳县纳入的人群。共有5146例至少来访两次的调查对象，从中排除不符合标准的人群后，最终共有201例随访期间应用过他汀类药物的调查对象被纳入他汀组。考虑到本研究为回顾性分析，他汀类药物治疗并非随机化分组，可能存在多种潜在的混杂因素，我们通过1:1匹配的方法筛选出了基线性别、年龄、TC和甲状腺功能与他汀组匹配且未接受过降脂治疗的调查对象作为对照组。最终，他汀组201例和对照组201例被纳入最终分析。研究人群的中位随访时间为2.72（1.22）年。
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他汀组与对照组的基线特征
经过匹配，性别、年龄、TC以及甲状腺功能在他汀组与对照组间之间差异均无统计学意义。此外，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和随访时间在两组间的差异也没有统计学意义。与对照组相比，他汀组游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、体质指数（BMI）、收缩压和舒张压水平高于对照组，而估算肾小球滤过率（eGFR）在他汀组较低（P<0.05）。与对照组相比，他汀组中有更多的人伴有心血管疾病、高血压和糖尿病，应用降糖药物的比例也更高（P<0.01）。总体来说，两组基线特征相似，具有可比性。
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他汀组的甲状腺功能结局优于对照组
随访期间，对照组血清TC由5.73±1.23 mmol/L增至6.03±1.13 mmol/L（P<0.001），他汀组血清TC由5.83±1.55 mmol/L降至4.95±1.05 mmol/L（P<0.001）。随访结束时，他汀组血清TC水平显著低于对照组（P<0.001）。在甲状腺功能方面，随访结束时他汀组甲状腺功能正常的比例显著高于对照组（88.06% vs. 76.12%，P=0.002），血清TSH水平显著低于对照组（2.32 μIU/ml vs. 2.61 μIU/ml，P=0.007）。亚组分析结果类似，在甲状腺功能正常的受试者及亚临床甲减的患者中，他汀组的甲状腺功能结局均优于对照组（图1）。
图1. 胆固醇水平及甲状腺功能变化
（A）总人群中各组从基线到随访结束时血清TC水平的变化；（B）总人群中各组随访结束时甲状腺功能正常者所占比例；（C）总人群中各组从基线到随访结束时血清促甲状腺激素（TSH）水平的变化；（D）基线甲状腺功能正常人群中各组从基线到随访结束时血清TC水平的变化；（E）基线甲状腺功能正常人群中亚临床甲减的发病率；（F）基线甲状腺功能正常人群中各组从基线到随访结束时血清TSH水平的变化；（G）基线亚临床甲减人群中各组从基线到随访结束时血清TC水平的变化；（H）基线亚临床甲减人群中亚临床甲减的缓解率；（I）基线亚临床甲减人群中各组从基线到随访结束时血清TSH水平的变化。*代表与对照组相比：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；#代表与基线相比：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
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他汀类药物的应用与甲状腺功能正常独立相关
为进一步评估他汀类药物的应用与甲状腺功能的关系，我们应用了Logistic回归模型来评估二者关系及其是否独立于混杂因素而存在。随访结束时，服用他汀类药物的患者甲状腺功能正常的概率高于对照组（OR=2.314，95%CI：1.354~3.953，P=0.002）。在进一步校正基线年龄、性别、甲状腺自身免疫等混杂因素后，结果相似（OR=2.510，95%CI：1.380~4.564，P=0.003）。亚组分析结果显示，在基线甲状腺功能正常的受试者及亚临床甲减患者中，他汀类药物的应用均与随访结束时甲状腺功能正常独立相关。
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他汀类药物的应用和随访结束时血清TSH水平降低独立相关
考虑到血清TSH水平是反映甲状腺功能紊乱更敏感的指标，我们对他汀类药物的应用与随访结束时血清TSH水平之间的关系进行了线性回归分析。分析中对TSH进行了正态转换。在校正基线的年龄、性别、甲状腺激素、甲状腺自身免疫等混杂因素后，他汀类药物的应用与随访结束时的logTSH水平独立负相关（β= -0.099，P=0.010）。在基线甲状腺功能正常的受试者中，同样发现他汀类药物的应用与logTSH水平降低独立相关（β= -0.092，P=0.035）。这些结果表明，他汀类药物的应用与TSH水平降低独立相关，这一关系在基线甲状腺功能正常的调查对象中同样存在。
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TC是他汀类药物应用与TSH水平关系之间的中介变量
为进一步探索他汀类药物的应用与TSH水平之间的关系是否由胆固醇水平变化介导，我们进行了中介分析。在分析中我们同样对TSH进行了正态转化。在校正基线的年龄、性别、甲状腺激素、甲状腺自身免疫等混杂因素后，他汀类药物对随访结束时logTSH水平的总效应是显著的（βTol= -0.061，P=0.002）。他汀类药物的应用与随访期间TC变化显著相关（β1= -1.182，P<0.001），而TC变化与随访结束时的logTSH水平显著相关（β2= 0.032，P=0.001）。在校正TC变化后，他汀类药物对随访结束时TSH水平的直接效应不再显著（P=0.201），而间接效应显著（βInd= -0.038，P=0.001）。在基线时甲状腺功能正常的受试者中也发现了相似的中介效应。结合相关基础研究，这些结果提示，他汀类药物可能是通过其降低胆固醇的作用影响了甲状腺功能（图2）。
图2. 他汀类药物的应用与TSH水平关系的中介分析
中介分析的自变量为他汀类药物的应用，结局变量为随访结束时的血清TSH水平，中介变量为随访期间血清TC水平的变化。分析中校正了基线的年龄、性别、FT3、游离甲状腺素、TSH、甲状腺自身抗体、BMI、收缩压、FPG、ALT和eGFR。**P<0.01，***P<0.001。
三、研究结论
综上所述，这项回顾性队列研究结果表明，他汀类药物的应用与较好的甲状腺功能预后独立相关，而TC的变化介导了他汀类药物的应用与TSH水平之间的关系。结合相关基础研究，本研究结果提示，在一般人群中，控制血清TC水平可能对甲状腺功能有益，这为甲减的病因学研究提供了新的角度及证据。本研究为观察性研究，还需要进一步的研究来明确降胆固醇治疗对甲状腺功能的影响及其潜在的机制，未来可能对于临床实践具有一定的参考价值。
参考文献：Wang Y, Li Q, Yuan Z, Ma S, Shao S, Wu Y, Wang Z, Li Q, Gao L, Zhao M, Zhao J. Statin Use and Benefits of Thyroid Function: A Retrospective Cohort Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Mar 2; 12: 578909. doi: 10.3389/fendo.2021.578909.
专家简介
赵家军，山东省立医院院长，山东省立医院内分泌科主任医师，山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所所长，国家中医药管理局3级重点实验室主任。山东第一医科大学副校长，山东大学临床医学教授，山东大学内分泌与代谢病、中西医结合与代谢病博士生导师、博士后导师。全国政协常委、山东省政协副主席。山东省“泰山学者攀登计划”特聘专家。
中华医学会内分泌学专业委员会主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长，中国中西医结合内分泌专业委员会副主任委员，中国抗衰老促进会交叉学科专业委员会副主任委员，山东省医学会内分泌分会主任委员。山东省名医联盟主席。《中华内分泌代谢杂志》副总编，《中华糖尿病杂志》编委，Lancet（中文版）、Nat Rev Endocrinol（中文版）、JCEM（中文版）副主编、APS编委。国家科学技术奖评审专家，国家自然科学基金委医学部内分泌组评审专家、中华中医药学会科学技术奖励评审专家。
从事内分泌代谢性疾病临床诊治和基础转化研究工作38年，以内分泌和代谢性疾病为研究重点，进行了系统研究。突破传统理论束缚，率先提出“干预脂毒性防治糖尿病”和“血脂异常筛查甲功”，对2型糖尿病和甲减等慢病的早期防治，取得有效成果；并完善了相关诊疗指南，为临床防治甲状腺疾病和糖尿病提供了新的策略。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）