电生理功能连接：方法与实现 / 开普饭

本文总结了电生理脑连接分析的理论和算法。本文旨在从电生理信号提供脑功能连接的介绍，包括脑电图，脑磁图，皮质电图和立体脑电图。本文讨论了各种连通估计方法，并介绍了算法。本文发表在IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

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EEG源连通性：旨在实现大脑网络在时间和空间上的高分辨率

1.介绍

大脑的功能和功能障碍都被编码在大脑内部的网络中，这些网络分布在三维空间中，并在时间域中变化。大脑活动图像和脑功能连接在构建神经信息处理中具有重要的作用。这些知识在神经科学研究和临床应用中发挥着重要作用，可以用来了解各种脑疾病。在空间和时间域上绘制高分辨率的神经活动空间分布和时间动态图是非常重要的。非侵入性高分辨率的时空模式的神经激活和连接大大提高了我们对感知、注意、学习等机制的理解，也可以用于帮助治疗癫痫、中风、抑郁症等神经精神疾病。

为了实现上述目标，人们已经采用了各种神经成像方法，包括功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)、电生理神经成像(如脑电图(electroencephalography, EEG)、脑磁图(magnetoencephalography, MEG)和皮质电图(electrocorticography, ECoG))以及功能近红外光谱(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)和正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)。其中，fMRI具有较高的空间分辨率，但较低的时间分辨率，而电生理方法具有较高的时间分辨率，但空间分辨率有限。fNIRS具有测量氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的能力，有便携式或可穿戴的，允许在自然环境中进行长时间的实验，但它不能提供全脑覆盖，空间和时间分辨率有限。功能磁共振成像在神经科学研究中得到了广泛的应用，在提高人体多模态成像能力方面发挥了重要作用。然而，由于fMRI有限的时间分辨率，目前还不能用于成像这些过程发生的时间范围内的动态大脑活动，即亚秒范围。

源成像的创新已经将脑电图和脑磁图从一维传感或二维映射技术转变为三维源成像模式，用于映射动态分布的大脑活动，主要来自皮层，具有高时间分辨率(ms)和较高空间分辨率(5-10mm)。密集阵列脑电图测绘系统的可用性为在头皮上感知脑电活动的时空分布提供了机会。认知神经科学、临床神经病学、精神病学和神经外科的大量研究已经揭示了脑电图源成像在表征动态大脑活动方面的能力。脑电图源成像的最新进展已显著改善了从健康受试者的事件相关电位和癫痫患者的发作间期棘波中定位大脑活动的性能。先进的脑电图源成像技术也证明了在不同频率下成像大脑振荡活动的能力，例如在人类受试者执行脑机接口时的运动成像和直接成像癫痫患者的振荡发作活动。将其应用于精神病学和神经学的研究和实践也是一个明确的机会。

与旨在识别功能分离的源成像不同，连接性分析为理解大脑网络提供了一个重要的工具，我们的大脑通过这种网络在高度互联的组织中发挥作用。研究表明，连接的定义是基于大脑结构的解剖连接，而功能连接和效应性连接是基于不同皮层区域的功能属性。功能连接模式已经从功能磁共振成像相关映射中估计出来，其揭示了在大脑区域之间的血氧相关和相干。颅内脑电图(Intracranial EEG, iEEG)、EEG/MEG、经EEG/MEG源成像技术重建的源信号已被证明可以有效地测量不同区域之间的脑功能连接。功能连接测量方法，如相干或因果，已被用于研究与认知功能、自发活动和神经障碍相关的大脑网络。电生理连接分析的目的是推断神经连接性：神经元群之间相互作用的因果影响。

在本文中，我们将描述基于电生理测量的脑功能连接分析的理论基础、计算算法和应用。讨论了其优点、局限性和未来发展的需要。

2. 连接估计的模型和方法

A. 估计的概念框架神经连接

涉及的神经连接水平如图1所示。

图1 从脑电图和脑电图中估计神经连接的水平。左边是大脑的真实模型。右边是对真实的推论。识别神经连接是最终目标。这是由神经源活动（ι）之间的相互作用（k）定义的。这些依次决定了在传感器上观察到的时间序列(v)。从这些时间序列中，我们可以得到统计相关性(δ)的度量。用δ来代替k的尝试称为“传感器水平连接”。“源级连通性”解决了估计k的逆问题。

【注释：Neural entity(神经实体)：一组给定神经元。一个神经元的活动(以产生的动作电位或离子电流的量来测量)将用符号ιn表示，而N个神经元的活动将由向量

来分析。

Anatomical connectivity(解剖连接)：一个神经元与另一个神经元的轴突、突触连接。

Neural connectivity(神经连接)：一个活跃的神经团对另一个的因果影响。】

神经团m对神经团n连接强度(因果影响)用K(m,n)表示，将所有的连通性强度排列到矩阵中：

有时，连通性也可以被称为功能连通性，它衡量的是神经团之间的相关性；或者效应性连接，衡量神经团之间的因果关系。

神经连接是由动作电位在解剖连接上的传输介导的，因此以连接延迟T(m,n)影响目标。所有延迟的集合由矩阵表示：

神经网络中活动的演化可以用状态演化方程来描述，状态演化方程一般为带有外来输入的ut非线性自回归移动平均模型(Nonlinear Autoregressive Moving Average Model , NARMAX)：

其中ιt描述神经活动的状态向量，f是控制神经网络动态的非线性函数，ut为外界输入（例如一个刺激），ζt为噪声输入，Δt为离散化时期，pι , pζ , pu分别是状态、噪声和输入的时滞，模型采用Markovian模型。一个非常简单的模型(下面讨论)假设f是线性的，没有外部输入，不依赖于过去的噪声输入值(消除MA分量)，这就是著名的线性p阶多元自回归模型：

状态演化方程必须补充EEG/MEG观测方程：

式(1)(2)定义了EEG/MEG状态空间模型，表明神经连通性的估计可以在状态空间估计的框架内。

B 互相关和相干

找出信号间统计相关性的最简单方法是相关性(在时域)和相干性(在频域)。当大脑区域之间存在真正的连通性时，信号之间的相关性就会产生，但必须注意相关的伪源，如公共输入。假设信号之间存在线性关系的一个简单模型是，一个信号是另一个信号的延时和噪声版本:

其中τ0代表信号x和信号y之间的延时，e代表噪声。正延迟的存在意味着方向从x到y。

然后x和y之间的互相关系数用时域期望运算表示：

其中t=τ0时最大。通过对每个信号的能量进行归一化，可以计算出相关系数。

在频域，信号之间的线性关系可以根据相干性或“复相干性”来估计：

其中xν、yν是xt、yt傅里叶变换后的结果。C的平方模是相干性，从0(无依赖性)到1(最大依赖性)。相位的斜率可以用来估计信号之间的时延。事实上，如果x和y之间存在延时τ0，那么：

而且：

在这里(无噪声情况下)，信号之间的相干性为1，相位的斜率与信号之间的延迟成比例(在信号处理术语中称为“群延迟”)。值得注意的是，在存在纯正弦波(即频域Dirac)的情况下，这个单一频率上的延迟度量是模糊的(如果将一个周期的倍数加到延迟上，将产生相同的失相)。它只有通过使信号占用较大的频带，才能利用群延迟来消除歧义。在小波域也可以进行类似的相干度量。因此，相干性被测量在对称通道上，以测量时差。为减小容积传导效应，对通道进行了空间分布处理，并根据相位的斜率测量了两脑活动之间的延迟。最近，Nolte等人提出利用相干的虚部来消除由容积传导引起的零滞后相关的影响。

C. 格兰杰因果

Granger因果关系(GC)在神经科学中被引入，用来推断定向的大脑功能连接。方法源于统计意义上的因果关系，由Wiener在1956年提出，如果将第一个信息从其他信息中删除，预测第二个信息的能力恶化的话，则第一个时间信号对第二个时间信号有因果效应（统计学意义上）。Granger利用随机过程的线性自回归模型实现了Wiener的定义。GC意味着方向性，如果前者包含有助于预测后者未来的信息，那么一个变量就导致了另一个变量。这种关系在构造上是不对称的，可以是双向的，从而能够检测到定向的和相互的影响。格兰杰因果关系的第一个也是最常见的实现是基于时间序列的线性自回归(AR)模型，假设这两个变量是随机的和广义平稳的。两个时间序列x(1)和y(2)被简化的AR建模(仅包括来自时间序列本身的过去样本)和一个双变量BVAR(也包括其他时间序列的过去样本)如下：

BVAR

其中k是样本之间的时间间隔，P为模型阶数，即模型包含的最大滞后。

假设每个时间序列由于另一个时间序列的影响而在预测方面有所改进，BVAR模型的残差可变性相对于AR模型残差的可变性明显减少，用下列式子表示：

通过上述式子可以实现Wiener-Granger概念来计算因果关系。两个方向的因果关系用模型的不同参数表示。这意味着方法的方向性：GCx →y ≠ GCy →x。重要的是要强调，简化的和完整的模型需要同时估计，以避免高方差和偏差。

AR模型允许在相对广泛的假设下简单而直接地实现Wiener-Granger因果关系，通常通过神经成像和神经生理学数据满足；它可以估计带有方向的因果联系，以及他们的统计检验。然而，不同的实现方法包括非线性，非参数和自适应建模。

D. 多元时间序列

Geweke为GC研究提供了一个重要的进展，他将Wiener-Granger基本概念推广到频域，通过对时域统计量的谱分解（傅里叶变换）得到VAR模型。GC的频谱分解对于神经生理数据尤其重要，这些数据是基于神经群之间的同步振荡。重要的是，Geweke还通过定义条件多变量GC和后来的无条件多变量GC，将GC扩展到多变量。

将(8)推广到N个时间序列x_t=[x_t(1)，x_t(2)，…，x_t(N)]^T，得到多元AR：

其中A₁, A₂, …, A_p为模型系数A_k(m,N)的N×N矩阵，A₁等于单位矩阵，e_t=[e_t(1), e_t(2), .., e_t(N)]^T为模型残差向量。

为了分析这一过程的频谱特性，将式子(11)变换到频域：

其中

为模型参数A沿p滞后的频率变换，j为虚单位，Δt为两个样本之间的时间间隔。

由(12)表示的模型也可以改写为：

其中B(ν)是被视为n维发生滤波器系统的传递矩阵。

由传递矩阵，可以计算出功率谱S(ν)如下：

其中上标*表示换位和复共轭，Σee(ν)是模型残差的谱矩阵。

当处理基于大型网络的复杂系统(如大脑)时，多变量模型的使用至关重要。从成对的方法转移到多元的方法可以显著提高重构的连接模式的准确性，即使以增加模型复杂性为代价导致更困难的模型识别过程。

1) 有向传递函数：Kaminski和Blinowska在1991年提出了一种不同于Geweke的谱多元分析方法(特别是针对脑功能连接)。鉴于MVAR模型的谱表示如式(14)所示，从m到n的有向传递函数(DTF)定义如下：

DTF的规范化可以通过将估计器的每个值除以相关行所有元素的平方和来实现：

归一化的DTF值属于区间[0,1]，满足以下条件：

2）部分定向相干性：部分定向相干性(Partial Directed Coherence, PDC)的基本结构，类似于DTF，是一个基于整个时间序列表示大脑不同位置活动的多元自回归模型。然而，PDC是基于预测MVAR滤波器的传递矩阵A(ν)(而不是它的逆B(ν)，如DTF)：

两种方法的比较表明，DTF的定量值有更好的解释，但PDC重构网络结构更准确。

3) DTF和PDC的统计评价：对零情况的DTF和PDC的评估可以通过生成零情况的经验分布或通过(更少的时间消耗)渐近分布来实现。实际上，经过证明，平方PDC估计量在非零情况下趋向于高斯分布，在零情况下趋向于χ2分布。根据这一假设，可以通过知道其渐近方差来推导零情况平方PDC估计函数(χ2分布)的概率分布。

该方法包括对估计量分布的适当泰勒展开的delta方法的推广。原假设定义如下：

在拒绝零假设的情况下，Π2m →n (ν )是渐近正态分布的，因此，

其中，Ns代表时间序列的数据样本数量，

代表MVAR参数矩阵的输入，γ的公式如下：

其中，

是

的斜率。

其中，Σ是期望协方差矩阵，

在主对角线上包含2个N 2 × N 2的矩阵I{m,n}，除(k,l)项外均为零：((n−1)N+1, (n−1)N+m)等于1，包含N 2 × N 2矩阵I{n}，除(k,l)项外均为零：(n−1)N+1≤k=l≤nN。如果零假设得到验证，则梯度为零；因此，需要使用雅可比矩阵：

4) DTF和PDC的不同归一化：DTF的基本含义和PDC的多元谱分布的GC是一样的。事实上，这两种方法显示类似的网络结构，估计的意义一直在文献中被讨论，并提出了许多不同的标准化。由于具有较高的稳定性和精度，通常采用不同归一化方式的平方型PDC：

为了改善对估计信息流的生理解释，有人提出了逐行归一化(rPDC)，将从m指向n的每个贡献归一化，方法是将其除以指向同一目标信号m的所有连接的总和，并除以索引平方(类似于DTF)：

随后有人引入了PDC的广义版本(generalized version of PDC, gPDC)，以改进多元信号之间存在尺度差异时对因果耦合的估计：

通过计算一个包括瞬时交互的MVAR模型，又引入了扩展版本。即允许滞后k也取零值，从而将从x_t(m)到x_t(n)的瞬时效应纳入模型，其形式为系数A0 (m, n) ≠ 0，即使m≠n。

此外，还引入了信息PDC (information PDC, iPDC)，以根据偏过程之间的互信息提供PDC的精确解释，将其作为直接连通性强度的度量：

DTF也提供了同样的标准化。

最后，在一些归一化中，估计器通过连接源的功率谱密度进行加权，以提高结果的生理解释性：

其中，Sx x (ν ; n, n)为源信号n的功率谱密度。

有文章显示了所有这些度量在它们提供的连接模式方面的等价性。然而，在处理估计量的生理解释及其在条件或时间之间的修正时，选择标准化仍然是至关重要的。随着这些评估器用于定义临床应用的连接性定量指标，这方面将变得越来越重要。

E. 自适应DTF和PDC

传统的GC、DTF和PDC的定义都依赖于数据的广义平稳性假设，需要建立MVAR模型来计算估计量。然而，当一个人感兴趣的动态行为在大脑的连接方面的平稳性没有被验证时，这就反而是一个重要的限制。为了克服这一限制，开发了许多方法来提供所有基于MVAR和GC的连接估计器的时变扩展。所有这些方法都基于具有时间分辨参数的自适应MRARs：

其中AR参数Ak,t是时间的函数。

在所有时变MVAR估计方法中，基于卡尔曼滤波的MVAR建模由于对非平稳数据的准确估计，在高维脑电数据中获得了更广泛的一致性。卡尔曼滤波算法在MVAR建模中的应用是基于信号的线性状态空间表示。状态方程将t时刻MVAR参数A的状态加上Δt与它们在t时刻的状态加上状态白噪声过程g_t联系起来：

MVAR观测方程由AMVAR提供：

为了得到自适应的MVAR参数，可以采用带遗忘因子的递推最小二乘法(Recursive Least Squares, RLS)、经典卡尔曼滤波或一般线性卡尔曼滤波(general linear Kalman filter, GLKF)方法求解。

该方法的结果是一个具有时变参数的自适应MVAR。在AMVAR上可以计算出前面描述的所有估计量，从而产生时间分辨的GC、DTF和PDC，它们可以返回关于大脑网络动态的信息。

F. 相位-相位连接性，幅值-幅值连接性，交叉频率耦合

基于神经元活动的不同方面，许多指标已被用于估计脑电生理连接。虽然一些最早的方法关注的是频谱相干，但最近的方法研究的要么是振幅包络相关，要么是相同频率的神经元振荡之间的相位同步。在这些用于量化连接的不同指标中，由于脑电/脑磁图的容积传导，有些指标比其他指标更不容易报告虚假连接，尽管没有一个指标能够完全解决这个问题。

基于相位和幅值度量的电生理数据分析存在部分重叠，会出现部分不同的结果；因此，这些指标可能反映不同的流程。同时，研究表明，在有噪声信号中，相位和幅值动态性相互影响，相位估计的可靠性本质上依赖于信噪比(signal-to-noise ratio, SNR)，在信号幅值较高的情况下通常更准确。

由复解析信号z_t推导出瞬时振幅ρ_t和相位ϕ_t。利用带通滤波信号x_t的希尔伯特变换得到的H，可以简单地构造窄带解析信号：z_t=x_t+iH(x_t)=ρ_t exp(iϕ_t)或将宽带信号与以感兴趣频率为中心的Morlet小波进行卷积。

振幅包络可以捕获与fMRI中测量到的类似的缓慢波动。对MEG振幅包络的分析揭示了与fMRI静息态网络非常相似的空间激活模式。两个解析信号之间的幅值相关性可以简单地用Pearson相关系数来估计：

其中，ρt (m)为振幅包络，σρ (m)是ρt (m)的协方差，cov(ρt(m),ρt(n))是两个信号的方差。为了排除由信号混频引起的一阶杂散相互作用，可以在时域或频域计算R之前对信号进行正交处理。

相位同步被认为有助于改善沟通和“结合”，因为它赋予神经元集合在参与突触后靶点时更大的优势。在高兴奋性阶段，一个振荡的神经元群能够比在低兴奋性阶段更好地处理传入信号。信号到达最佳阶段的神经元群可能比其他群具有优势。因此，神经元群间的最佳关系增强了交流，而相反的相位差抑制了交流。

相位同步最标准的度量是锁相值（phase-locking value, PLV）：

但是也引入了其他指标，wPLV和iPLV使用了信号的虚部，这样就可以抑制零延迟的相互作用。

其中，Im是虚部，S_zz(m,n)为复信号z_t(m)和z_t(n)的互谱，E{}是期望值运算符。

据研究表明，所有频带都有相位同步。一个经过充分研究的发现是gamma波段同步支持视觉信号和视觉注意的处理。一般来说，gamma活动和同步被认为是感觉驱动的自下而上前馈加工的基础，而较低频段的同步可能是自上而下的反馈加工和活动的调节，theta作为注意采样的基础，alpha作为抑制和持续注意的基础。

一些研究也为区域间的通信依赖于它们的相位关系的假说提供了直接的发现。选择性同步增强了可被感觉和运动事件调节的相关输入。神经元振荡组间相位关系的多样性支持对新信号和注意方向的快速适应性。

由于单凭同频振荡之间的关系无法全面解释认知，因此交叉频率耦合(cross-frequency coupling, CFC)也得到了研究。由于神经元群的活动可以包含几个频率成分，局部CFC可以发生，但也观察到区域间的CFC。CFC的两种主要形式是相位幅值耦合(phase-amplitude coupling, PAC)，其中高频振荡的振幅耦合到低频振荡的相位，以及l₀:l₁交叉频率相位同步（cross-frequency phase synchronization, CFS）。CFS可以看作是1:1相位同步的延伸，计算如下：

式中，l₀:l₁为频域离散化Δν对应于ν_low:ν_high的点。PAC可以计算为低频相位的PLV和高频信号在ν_low处滤波后的幅度包络相位。

在大鼠海马中，theta和gamma波段之间的局部PAC已经被很多研究证明，人类海马和皮质中也有。其中一些研究表明，PAC支持任务表现，例如工作记忆。在大鼠海马中也发现了局部CFS(交叉频率相位同步)，在人脑皮质和颅内脑电图中也发现了局部和区域间CFS。与PAC相比，CFS可以在高频振荡的更快时间尺度上运行，即使耦合较弱也可以发生。与频率内耦合的相位和幅值度量类似，我们假设PAC和CFS以及跨频幅值相关性捕获了交叉频率耦合的不同方面。虽然到目前为止，大多数关于CFC的理论都明确或含蓄地假设，低频振荡以自上而下的方式驱动高频振荡，但有证据表明，也可能出现相反的情况，即自下而上驱动的CFC。因此，CFC可能同时参与前馈和反馈处理。

多项研究发现，PAC支持人类的工作记忆，CFS(交叉频率相位同步)和theta-gamma CFC被提出作为多项目表征的基础。在静息状态下，也有PAC和CFS被观察到。

G.动态因果模型

动态因果模型(Dynamic Causal Models, DCMs)最初是为了推断fMRI数据中的效应性连接而开发的，现已成功地扩展到神经电磁数据(从局部场电位/颅内记录，到脑电图和脑磁图)。

DCM的基本原理如下：单个神经群，以及它们之间和内部的联系，都是由生物物理学的可信模型来描述的。然后，该模拟活动通过一个适合于记录数据的正向模型(血流动力学响应函数(hemodynamic response function, HRF)、BOLD的卷积、MEG/EEG的容积传导等)映射到测量数据。然后，概率(概率给定的数据模型及其参数)、先验(给定参数的概率模型)和模型证据(数据给出一个概率模型)通过贝叶斯定理估计(概率参数的数据和模型)相结合。这种贝叶斯模型反演可以回答以下问题：“哪个模型架构最有可能生成数据？”，以及“根据数据和模型，哪些参数估计的概率最高？”

用于模拟神经电磁数据的模型是由三个亚群组成的神经团模型，分布在三个相连的皮质层上，作为一个简化的宏观模型。这些层之间的直接联系是根据已知的皮质生理学绘制的。用于模拟的一阶微分方程组提供了这些子总体的输入和输出。最终，锥体细胞产生的电位通过前向模型投射到传感器上。根据实验设计，除了来自同一群体内部(内在)和来自其他群体(外在)的输入外，每个群体都可以或不能接受外部输入(刺激)或调节(注意力、年龄、健康状况、时间等的影响)。

为了估计模型参数，最好地解释观测数据所需要的模型反演是一个时空反演。空间部分来自于所有传感器的场分布，这应该归因于一定数量的源。值得注意的是，当使用传感器测得的神经电磁数据时，源重构是在模型反演中隐式执行的，而DCM本身就是一个源重构框架。另外，还可以通过模型比较来确定最优节点数(评估连接性的区域)，假定模型拟合的数据(传感器处的场分布)始终相同。深度源的活动很难通过脑电图/脑磁图逆解重建，但仍可以作为隐藏源包含在模型中，尽管容积传导效应仍然存在根本挑战。

问题可能是，相比于数据驱动的方法，如格兰杰因果关系和转移熵，使用DCM是否方便。这种明显的二分法已经在前面讨论过，并归结为我们所追求的因果关系的衡量标准。因果关系的定义可以与时间优先或(生物)物理影响有关。这两个观点都可以包含在生成模型和状态空间模型中。无论这些模型是基于微分方程(如DCM)，还是基于数据的协方差来估计状态转移方程和观测方程，答案都取决于我们从神经科学中的因果关系测量中得出的预期。从动态因果模型推断出的神经群之间的直接影响，肯定暗示着一种因果关系。另一方面，基于时间优先的定向动态连接，不需要对潜在的生理学进行精确的映射就可以提供一个方便的互补观点。

H.信息理论框架的扩展

时间序列之间的统计相关性可以用信息论来评估，例如使用联合熵、条件熵和互信息的概念。在三个或三个以上(组)变量存在的情况下，可以对框架进行扩展，引入互信息的概念，用于将联合信息贡献分解为冗余和协同。

当上述条件应用于系统的过去状态时，对定向动态影响的扩展是直接的。在这一方法中，传递熵比较在仅给定过去状态下找到靶点的概率和引入候选驱动后相同状态的概率，从而评估驱动时间序列影响靶点的程度。这一概念只能显示目标当前状态的概率是如何被限制的，我们也可以用可预测性改进来表示(当其他变量的过去被添加到模型中时，对目标自身过去状态的预测是否会改进)。这两种方法在数据的高斯性假设下是等价的，即在基于概率的框架中插入一个基于协方差的估计量，且格兰杰因果关系等于传递熵的两倍。与互信息类似，预测信息也可以进行分解，从定向影响的角度定义协同和冗余，如图2所示。这种表示可以潜在地解决算法问题(在互信息内容存在的情况下，每次只处理一个变量会干扰定向影响的检索)和计算问题(通过将变量分组来减少计算负担和维度影响)。此外，根据联合预测信息对变量进行分组，可以进一步了解所研究系统的功能。

图2 描述定向信息分解的维恩图。Tx→y表示传递熵，Tik→j表示节点传递熵，Ixy→z为互信息，Ux→y是唯一信息，Sxy→z和Rxy→z是变量x和y在变量z上协同冗余的联合信息。

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3.方法

A. 源成像和定位

电生理源成像(electrophysiological source imaging, ESI)是在非侵入性电磁测量(如脑电图和脑磁图)基础上估计神经电活动的过程。如图3所示为脑电/脑磁图源成像原理图。ESI的原理是在考虑容积传导或场传播影响的同时，从脑电/脑磁图中重建脑源。如果只用数学方法来处理这个不适定的问题，就会遇到挑战。但是，在过去的30年里，由于解剖和生理的先验约束可以用于源估计，所以源估计取得了重大进展。

图3 脑电/脑磁图源成像原理图

给定神经电流，在头皮上找到产生的电信号称为解决脑电/脑磁图正演问题。电场/磁场是由通过脑组织传播并对头皮传感器产生影响的电流产生的。当每个体积单元或面积单元的平均电流密度被建模为一个偶极子时，由于头部被认为是一个产生神经元电流叠加效应的线性系统，正问题可以用叠加原理求解。与确定性正问题不同，逆问题(即根据头皮测量估计源分布)已知是欠正定的。就算是使用高密度EEG/MEG，电流源的数量也明显大于测量的数量。

等效偶极子已被用来表示脑电活动。这种方法叫做偶极子源定位法，通过非侵入性脑电图/脑磁图记录，对大脑模型中一个或几个等效电流偶极子的位置和力矩进行估计。从局部等效电流偶极子的位置，可以推断出真实大脑中的神经源。如果被激发脑组织的数量和延伸相对于被激发组织与记录传感器的距离较小，则这个近似是有效的。如果是这样的情况，就可以用等效的电流偶极子来近似计算大脑活动区域。由于偶极子定位与脑电/脑磁图的非线性关系，偶极子定位采用非线性最小化算法来估计偶极子参数。

对于空间分布的源，即脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)的一般情况，已经发展了源成像技术来估计源分布，通常是等效电流偶极子的空间分布。在这种情况下，脑电活动的观测系统可以用方程(2)表示。在这种方法中，源位置是固定的，因此问题变成线性的。这也通常被称为线性逆解，通过引入和发展各种算法来最小化式子(2)中模型预测的误差。

最小范数估计(minimum norm estimate, MNE)方法是最早解决分布式源模型脑电/脑磁图逆问题的方法。最小范数(Minimum norm, MN)的解决方案是偏重于表面源，由于传感器主要在他们附近，表面源产生更强的场与较少的能量。为了减轻这种偏差，一种策略是通过脑电图/脑磁图(MEG)信号的范数来加权电流源，这些信号可以由每个脑电图/脑磁图产生一个单一的幅度。将这种加权引入到MN正则化中，就得到了所谓的加权最小范数(weighted minimum norm, WMN)解。低分辨率电磁层析成像(low-resolution electromagnetic tomography, LORETA)是WMN的一个变化，其中电流源分布的二阶空间导数的范数最小，以确保空间相干性和平滑性。基于WMN原理的多种源成像算法也已被发表。或者，波束形成(如线性约束最小方差或其变体)或源扫描策略(如MUSIC及其变体)也可用于估计源分布。最近，为了获得增强的源成像和定位结果，人们追求稀疏性和其他特性，如非负性和正交性。

ESI的一个重要问题是需要足够的空间采样。脑磁图使用了大约150多个通道的记录，而临床脑电图通常使用更少的通道（例如19-32导）。研究表明，更高的空间采样有助于大大提高基于EEG的ESI精度。国际临床神经生理学联合会最近的一项指南建议，至少应该使用64导EEG。

B.传感器空间的连通性推断

Kaminski和Blinowska的研究检查了头皮上的连接推断或因果关系。由于用于这种连接推断的脑电图/脑磁图信号是3D脑电源的2D表面表现，因此头皮上的记录传感器之间的关系提供了对头皮记录下的潜在连接的定性估计。这种认识已经被几项研究证实，其中模拟的使用表明，传感器级的连接可能导致错误的结论与高概率。其原因很容易观察到，这里用线性MVAR来说明。将(1)代入正向模型(2)中可以得到：

传感器连通性面临的挑战如图4所示，在一个例子中，模拟了以特殊方式连接的稀疏源，然后应用不同的逆解，估计模拟网络的源和节点间的连通性。请注意，图4显示了模拟源活跃度和连通性的一个选定示例，这表明适当的逆算法对于估计某些源分布(如那些具有多个焦点源的分布)是必不可少的。需要进一步的研究，包括大量的计算机模拟和实验研究，以确定对一般大脑活动和连通性影响较小的算法。

图4 传感器和源连接问题的计算机模拟示例。在皮层表面放置四个偶极子。正演场由边界元正演模型产生。激活由热标(红色到黄色)编码，连接由冷标(蓝色到白色)编码。由于容积传导，投射到头皮产生一个非常模糊的激活和连接矩阵。右边显示了四个逆解的相同量，MNE，e-Loreta，ENET-SSBL和BC-VARETA显示了激活和连接估计的“泄漏(leakage)”的出现。

C.源空间的连通性推断

在解决脑电/脑磁图逆问题之后，在源级引入了功能性和效应性有效连接的估计，这是脑电/脑磁图连通性成像领域的一个重要进展。这里有两种可能的方法。一种方法是获得源时间序列的估计，然后估计结果时间序列之间的关联度量。这种方法的优点是在神经科学研究和临床应用的背景下直观和易于解释。源成像过程显著降低了脑电图/脑磁图的容积传导效应，提供了源空间中神经活动的“等效”时间过程。一般的功能连接方法可以应用于这种估计的“等效”源活动来估计大脑区域之间的连接。在对健康人类大脑和癫痫患者大脑进行的一系列研究中，这种方法已被证明提供了有意义的结果。在解决脑电源成像和定位问题后，可以定量地估计和检查皮层和大脑各区域之间的功能连通性，以评估它们是否符合神经科学关于脑功能的知识和已知的病理信息。这种方法，即在解决脑电/脑磁图逆问题后估计源空间的功能连接，被称为“电生理连接体”。

第二种方法是利用脑电/脑磁图的“状态空间”公式，同时进行源活动估计及其连通性计算。现在已经有几种尝试出现。2004年，Galka等人采用了基于卡尔曼滤波的参数估计。由于卡尔曼滤波的缩放困难，研究的连接模式类型必然非常简单。通过将源模型限制在有限数量的感兴趣区域，通过EM算法求解线性或非线性状态空间模型，并估计源空间中的MVAR系数来处理可伸缩性。一个稀疏的假设，配对的联合估计分离和源MVAR系数，也被提出。这产生了一种“状态空间独立分量分析”，在稀疏假设下联合估计分离和源MVAR系数。目前的工作继续在这个方向上使用层次贝叶斯建模。最近，有人提出了BC-VARETA方法，通过将问题形成一个层次贝叶斯模型，并使用EM算法迭代估计源和他们的精度矩阵之间的估计。

为了充分评价各种源连通性估计方法的优点，需要进行实验评价。为了评估同步估计源活动和连通性与顺序方法(首先估计源，然后是功能连通性)的优点和局限性，一项严格的比较研究是必要的，有待在实验评估中观察。

D.功能连通性中的容积传导

与脑电/脑磁图的源成像和定位类似，由于脑电/脑磁图是潜在脑电活动的大量反应的表面表现，需要谨慎考虑容积传导的影响。由于神经激励向表面测量传递，容积传导效应不可避免。

在传感器层面，每个(空间有限的)脑源被投射到几个由增益矩阵建模的表面传感器上。这意味着，连接性测量可以潜在地检测出来自同一脑源的传感器对之间的虚假关系。

从功能连通性的头皮估计来看，容积传导效应是否可以避免还存在争议。这些论点包括容积传导导致头皮瞬时相关性的考虑；而对容积传导的度量是对通道间依赖关系的相位滞后量化，可以消除瞬时相关性从而消除容积传导的影响。

为了分析这种可能性，在不失一般性的前提下，我们将分析静态传感器活动。根据式(2)，该活跃度是同一时刻源的活跃度的瞬时混合。其结果是任意时刻t的传感器与时刻t+τ的传感器的交叉协方差矩阵，为：

其中，Σv v (τ ), Σιι (τ )分别为传感器和源在滞后τ时的协方差。式子(37)表明，超前场将影响所有滞后测量，而不仅仅是由瞬时(零滞后)协方差Σv v (0)导出的测量。因此，容积传导的影响不能通过排除零滞后交互作用的影响而消除。这突出表明，任何试图抵消前场影响而不明确考虑到它的措施都将失败。

作为这个结果的一个应用，可以考虑以下表述“传感器测量的假想相干性可以避免容积传导效应”。对(37)中的滞后协方差进行傅里叶变换可以得到：

这简单地说，传感器的交叉谱是源交叉谱前和后乘以前场(容积传导效应)。这种容积传导效应延伸到源交叉谱的实部和虚部。由于传感器虚相干只是虚交叉谱的一个缩放版本，它也受到前场的影响，并且在统计估计中使用它可以促进逆解，但并不使它们不必要。

减少这些影响的一种方法是在源级工作，即在应用源成像和定位技术后，能够在大脑的每个位置重建源信号。然而，即使在源域，逆算子也会产生“源泄漏”现象，即点源在源定位和成像后仍然会在区域上被涂抹。

计算机模拟允许对连接估计进行量化和基准测试。由颅内记录产生的真实数据也有助于提供真实情况。

E.连接估计中的源泄漏

源泄漏通过产生大脑区域之间的一阶和二阶假阳性功能连接来影响连接的测量。一阶假阳性发生在相近的区域之间，这是它们之间的源泄漏的直接后果。由于源泄漏是瞬时的，所有对零延迟交互敏感的连接方法都受到影响，例如，互相关，相位锁定值(Phase-Locking Value, PLV)。为了减少这些假阳性，已经提出了其他建议。例如，取复数PLV的虚部使这个测量对零延迟假阳性的敏感性降低。然而，这种测量被存在功能连接的相位角所混淆，并且对0或π角上的相互作用视而不见。加权相位滞后指数（Weighted Phase Lag Index, wPLV）是另一种解决源泄漏问题的方法，但同样被功能连接的相位角所混淆。互相关关系也得到了扩展，在估计连通性之前，对信号进行相互正交化。而它是振荡振幅包络线之间连通性的度量，当存在强漏源时，正交化后的相关系数(orthogonalized Correlation Coefficient, oCC)也被一致的相位耦合角度所混淆。在没有一致性相位耦合的情况下，它对源泄漏的敏感性较低。

二阶假阳性或“假连接”发生在一对区域附近，这些区域之间有一个真正的功能连接。由于源泄漏，真实连接对附近区域的活动也变得相关，导致二阶假阳性。与一阶假阳性不同，这些假连接可以是非零延迟，也可以是在遥远的区域之间。最近报道了一种方法，将原始边缘集捆绑成“超边缘”，其中超边缘内的边缘通过聚类矩阵确定，该矩阵指示每对区域之间的源泄漏。每个簇代表一组区域之间的强源泄漏，每个超边缘代表一个真实的连接以及可能的虚假连接。该方法已被证明可显著降低假阳性与真阳性的比率，并产生一个大大改进的底层功能网络的描述。它可以用于任何相互作用的度量和任何源重建方法。

与刚才描述的方法相补充的一种方法是通过在源重建方法本身中减少泄漏的原因来解决泄漏。通过适当的先验可以大大降低泄漏。非负性、正交性和稀疏性的使用可以减少泄漏。同样，结构化稀疏贝叶斯学习(Structured Sparse Bayesian Learning, SSBL)也可以获得与通常的线性最小范数逆方法相似的增益。

F.当前源领域中功能连接的限制

尽管对源域的功能连通性的估计在获得的模式的准确性和可解释性方面存在优点，但实现这一结果的正确过程的某些方面仍然不清楚。其中，选择时间序列来代表每个感兴趣区域(Region of Interest, ROI)中的活动就存在一定争议。通常，时间序列在ROI的偶极子上平均会导致信号平滑。另一种方法是从单偶极子中提取时间序列。这种偶极子的选择可以基于较高的功率密度、在ROI内的位置、区域内交叉效应函数指数最高或其他数据驱动的方法。有人研究了不同偶极子选择方法的性能比较。最近，Rubega等人提出通过对属于同一感兴趣区域的所有偶极子进行奇异值分解计算出第一个奇异向量来描述感兴趣区域的活动。与上述方法的比较表明，结果明显得到了改进。显然，需要进一步的研究来提高源域功能连通性成像的性能，包括算法开发和实验验证。

4.脑电/脑磁图功能连通性

A.事件相关活动

测量大脑对外界刺激反应的经典方法是脑电图中的事件相关电位或脑磁图中的事件相关域。这种技术包括对受试者进行多次重复的相同刺激，并将响应平均以提高信噪比。潜在的模型是，大脑的反应是相同的刺激物导致的，并被附加的噪声破坏。在这个理想的框架中，信噪比随着试验次数的平方根而提高。同样，在没有外部刺激的情况下，可以根据其他事件对多个分段进行平均，从而得到事件相关电位/场。

通过模拟大脑皮层上感兴趣区域的皮层电流密度波形的定向传递函数，从受试者在视觉触发手指运动过程中头皮记录的脑电图中估计了皮层区域之间的功能连接。这项任务估计的连接模式显示涉及右顶叶和双侧前运动区和前额叶皮质区。这些技术的可靠性进一步被高分辨率脑电图和功能磁共振成像信号验证。通过区域设计(激活体素强度)功能磁共振成像显示的皮层区域的血流动力学反应信息，来确定解决线性逆问题的先验。我们发现，该方法可以检测不同频段的皮层区域间信息流动的时间序列变化。图5显示了与运动模式相关的功能连接模式的一个例子。

图5左上：受试者在手指轻拍动作过程中估计的功能连接模式。每个图案都用箭头表示，箭头从一个皮层区域指向另一个皮层区域。箭头的颜色和大小表示ROI之间观察到的功能连接的强度级别。标签表示所使用的ROI的名称。右下：左上角描述的同一连通性模式获得的所有ROI中的流出模式。图中红色的部分概括了ROI从其他ROI接收信息流的行为，通过添加所有其他ROI到达特定ROI的所有连接值。这些信息以一个球体的大小和颜色来表示，并以所分析的特定ROI为中心。球体越大，对任何给定的ROI来说，流入或流出的值就越高。蓝色的色调编码了从一个ROI向所有其他ROI流出的信息。

对于认知活动来说，反应的幅度或延迟在每次试验的基础上都会有所不同。这些活动的波动可以用来推断大脑区域之间的连通性。例如，Wendling和他的同事们提出了一种语言范式来测量每个时间点的瞬时相位锁定，并在试验中执行该测量。然后，进行聚类以识别稳定的连接模式。进一步在单次试验分析中，Brovelli提出在单次试验水平上估计格兰杰因果关系。Plomp等人利用行归一化、频谱加权的部分定向相干来转化为源空间，确定了视觉刺激后短潜伏期内视觉和注意脑区之间反复的、自上而下的相互作用。因此，可以使用fMRI确定感兴趣的区域，并使用每个参与者的解剖MRI进行源定位。

B.同步振荡

神经元振荡是神经元场和膜电位的节律性调制，反映了神经元兴奋性的周期性调制。神经元放电和相关的神经元加工依赖于振荡周期中的位置。此外，振荡相位本质上包含了神经元处理增强时刻的时间信息。因此，振荡也暗示了一种表示时间预测的机制。实验结果表明，大脑自适应地利用OS振荡阶段优化感官刺激的加工。行为和电生理在脑电图和脑磁图中的证据表明，视觉感知本质上是有节奏的采样，至少在alpha频段，因此alpha振荡的刺激前阶段调节视觉刺激的检测和识别。

大脑也会适应环境中的各种时间尺度，刺激呈现的节律性会将神经元振荡带入刺激呈现频率。这种神经振荡与时间系统输入的对齐已经在听觉模态中观察到，主要出现在delta-frequency(1-4Hz)波段。具有丰富时间内容的言语刺激和类似自然的视觉刺激，同时在多个频率中夹带振荡。这种神经元振荡与周期性刺激的对齐被认为有助于感觉处理，同时也对感觉输入的分割进行进一步处理起着至关重要的作用。

不同振荡组合之间的神经元相位同步或相位耦合被认为是解剖学分布的神经元回路中神经元加工、协调和调节的机制。这是因为，同步化与解剖上不同的神经元集合之间的毫秒范围的峰值时间相关性有关，而与同步化相关的时间一致的峰值能够有效地激发下游神经元的动作电位。此外，振荡被认为是调节神经元通信的方式，要么通过对齐的兴奋性窗口促进它，要么通过反相抑制它。因此，在整个大脑水平上，神经元振荡的同步和一致相位关系在协调神经元加工中也起着重要作用。来自非人灵长类动物的侵入性局部场电位(local field potential, LFP)记录和啮齿动物的神经元回路分别揭示了大脑皮层和海马区域之间的区域间神经元同步。这些数据支持在gamma (40-120Hz)频段的同步基础上自下而上处理视觉信息的框架，同时theta (4-8Hz)，alpha (8-12Hz)或beta (12-130Hz)同步对于自上而下和反馈通信也是必不可少的。

在用脑电图和脑磁图(MEG)对人体进行的非侵入性记录中，也发现神经元振荡与各种认知功能有关。使用源重构脑磁图数据的研究表明，在知觉、注意和工作记忆任务中，alpha、beta和gamma波段的振荡是可调的。那些提炼了不同认知功能成分的研究支持了这样的假设：局部gamma振荡在感知、工作记忆中维持或参与的感觉信息的神经元表征中具有重要意义。其他证据表明，alpha振荡是注意力和执行自上而下的感觉处理控制的基础。

然而，利用源重建的脑磁图进行大规模跨区域间同步的研究仍然很少，而且解释起来也比较困难。这些研究表明，内源性注意与alpha以及gamma波段频率的跨区域间同步有关。与此相反，工作记忆在多个频率上同时增强振荡，例如在解剖分布网络中的alpha、beta和gamma频段。此外，在这些数据中，通过同时进行大规模的高alpha (10-14Hz)和beta (14-30Hz)频带相位同步，预测了VWM的个体容量限制。在一项注意眨眼研究和体感模态感知-行动周期研究中，也获得了许多频带一致性同步的类似观察结果，表明更复杂的任务涉及多个频谱分布网络的同步。

大规模同步不仅对健康的认知功能很重要，而且其异常被认为是许多神经精神疾病的系统层面机制。根据这一假设，在精神分裂症中，gamma频带的局部和大规模的同步化均减少。此外，注意缺陷与局部alpha波段振幅的抑制调制有关，也与大脑区域之间的功能耦合有关。此外，抑郁症和双相情感障碍也与同步性降低有关。

总之，健康的认知功能和行为表现依赖于局部神经元振荡，其特点是任务相关皮层区域活动，以及大规模的神经元同步，神经元同步连接分布式大脑区域之间的神经元加工。相比之下，神经精神疾病与局部振荡和大规模网络同步的任务依赖调节减少有关，这被认为是认知和行为缺陷以及其他疾病症状的基础。

C.脑电图微状态作为一种同步度量

非侵入性电磁数据的连通性分析往往忽略了大脑网络活动中一个特别有趣的现象：同步性。一般来说，同步是指事物同时发生、变化或存在的一种状态。

同步在神经科学中特别有趣，因为从理论的观点来看，先前事件的同时性包含了同步事件之间的因果关系，(这需要原因和结果在时间上是分开的)，但在事件之间建立了一个共同体，将它们聚集成一些功能单元。同步被认为是大脑信息整合的关键机制，与我们的主观经验相吻合，即我们有强烈的偏见，认为同时感知单一的物体或事件。

然而，从数学的角度来看，在头皮电磁场的分析中，同步是一个非常麻烦的术语，因为它是混淆与容积传导。总的来说，将头皮信号的同步现象解释为源同步和容积传导的混合物似乎是合理的，因为(a)我们必须拒绝仅仅是源同步的想法，因为这将完全忽视容积传导的影响，(b)我们有理由拒绝这种观点，即观察到的数据是由容积传导单独解释的，因为这将我们限制在典型的不太可能的情况下，即整个观察到的数据是由大脑中的一个单一点源造成的。

从经验的角度来看，在脑电图数据中，同步是一个非常典型和占主导地位的现象：脑电图数据似乎是由一系列短暂的、但不重叠的状态组成的，这些状态几乎是稳定的场结构，即所谓的微观状态。我们可以合理地假设，大脑活动对特定的微观状态的影响不是由大脑中的单一源产生的，而是由同时活跃的源组成的网络产生的。在一个微状态持续时间内的场配置的稳定性(约100ms)则意味着这些不同的源一定表现出高度同步的动态，因为这些源的时间过程的差异会导致生成的头皮场的连续变化。微状态模型固有的这种全局同步与通过神经元相干的脑功能连接的动态门控模型非常吻合。图6显示了头皮脑电图微观状态的一个例子。

图6 一个自发的8秒脑电图数据分解成微观状态的例子

从方法论上讲，微观状态的识别是一个典型的头皮场数据解混问题，其目的是通过潜在向量的加权和来解释观察到的头皮场差异：

其中，vl为时间离散化第l个点的头皮测量向量Δt，μk是表示第k个微观状态的归一化测量向量，al(k)为时间点l的第k个状态的强度，ξl为残差方差。微观状态模型假设在不同的微观状态类别之间没有时间重叠，对应于假设在任何给定时刻只有一个全局功能状态发生的泛函理论。在此假设下，得到了上述问题的唯一解，给定一系列测量向量

，在约束条件下对于每个时间点l计算其最小协方差

，除了一个a_l(k)之外，其他都是零。这类问题通常用聚类算法来解决。然后将第k类的微观状态定义为a_l(k)≠0的连续时间周期。因此，微状态分析与独立成分分析在某种意义上是相关的，因为它解决了同样的解混问题，而且因为没有时间重叠的先验形式，它在分量之间强加了一种特殊的独立形式。

过去20年的微观状态研究表明，至少对于清醒、闭着眼睛静息状态的脑电图数据，经验性确定的微观状态类别归纳得很好：很少(4+)类别的微状态通常可以解释单个多通道脑电约70~80%。此外，识别的微观状态拓扑在个体和研究中是相似的。这一现象的普遍性以及对微观状态作为大规模同步化指标的理解，促使研究人员推测，微观状态是自发地形成静息态皮质网络模式的电生理对应物，这些模式可能具有特定的功能相关性。事实上，一系列的实证研究结果表明，特定的微观状态特征，如特定微观状态的相对存在和持续时间，与任务需求、发展、精神障碍等有系统的联系。因此，微状态可能给我们提供了一种独特的可能性来观察全局的大脑过程，这些过程积极地、自适应地允许或抑制最终偏远的皮质区域之间的通信。这一观点也得到了一些实验支持，因为最近的一项多模态成像研究显示，不同类别的微观状态的存在与丘脑不同亚区域的BOLD变化相关。

5. 脑功能连通性评价

A. 使用侵入性脑电的患者研究

1）侵入性记录的原理与方法：在术前评估癫痫时，可以进行侵入性记录，包括在脑表面放置电极(皮质电图electrocorticography，ECoG)，或直接在大脑结构内放置电极(立体定向脑电图stereotaxic EEG，SEEG)。这种记录通常被称为“颅内脑电图”(intracranial EEG, iEEG)。因此，可以在硬膜下或脑内记录100到200触点。植入部位基于纯粹的临床依据，但这些侵入性记录提供了一个独特的机会来收集具有不匹配的空间特异性和信噪比的数据，而不受表面记录(反问题，源泄漏，人工伪迹…)的限制。

这些侵入性记录可以为癫痫的病理网络和静息状态或认知范式中的生理网络带来新的见解。它们还允许通过皮质-皮质诱发电位直接探测区域间的连通性(cortico-cortical evoked potentials, CCEPs)。此外，更重要的是，它们提供了验证非侵入性成像结果的机会，通过与直接在大脑内进行的侵入性记录进行比较。

2）iEEG中的连通性研究：iEEG的目标是确定触发癫痫发作的区域，这些区域需要通过手术干预来移除。因此，根据癫痫发作时观察到的快速(高频)放电特征，提出量化癫痫发作时每个脑区参与的水平。这些措施是局部的，是触点水平；然而，越来越多的人认识到癫痫是一种脑网络疾病。由于实际发作通常是一段去同步期(尽管这可能因发作类型而异)，最有效的时期是发作间期、发作前期和快速出现的发作期。一些连接测量方法已经用于癫痫，包括：相干、非线性相关和时间或时频域的格兰杰因果关系。为了描述癫痫网络中每个脑区(即节点)的连接水平，已经使用了图论方法。全局指标已用于表征全局病理大脑状态。临床上，局部测量对于绘制最重要的节点网络是有用的，例如OUT强度(从给定的大脑区域传出的所有连接的总和)，它表明流出较高的区域。对于后一种类型的测量，流入也可能很有趣，因为它表明从其他区域接收异常数量的输入的区域，结果可能是过度兴奋。

3）非侵入性方法的验证：验证的第一个方面是将由反问题获得的定位与脑电图中看到的大脑发生的位置进行比较。iEEG的实际“视场”(即脑源与被激活接触物之间的距离)并不完全清楚，但它可能取决于皮层被激活的程度、同步程度和信噪比。双极重构(即连续触点之间的差异)可以帮助iEEG聚焦于附近的源。双极重构的另一个重要优点是，它能够消除两个通道中共同参考的影响，这一影响将导致虚假的高连通性。

通过在猫和人类受试者的脑内连续触点上注射电流来对电流偶极子进行测试。Merlet和Gotman已经证明，在实际的癫痫发作中，iEEG的活跃触点与28个头皮电极的偶极子定位之间的距离为11mm。Bai等人通过与ECoG进行术前规划的患者识别的脑源进行比较，评价了各种来自头皮脑电图的源成像算法。Yang等通过对一组癫痫患者的76导脑电图溯源结果与脑电图的结果进行比较，进一步验证了他们的脑电图发作源成像。Megevand等人采用高密度脑电图(64-128通道)，脑电图源与iEEG触点(ECoG网格)之间的中值距离为15mm。皮层激活程度的估计是一个困难的问题，但已经被模拟显示潜在的可行性。

验证的第二个方面是关于网络动态，即哪个区域在网络中处于领先地位。Baumgartner等人通过蝶形电极证实了近中基底叶和外侧颞叶之间的活动传递。Malinowska等人在癫痫网络的MEG重建中发现，尽管iEEG更敏感，捕获的网络节点更多，但通常也可以检索到传播的一般模式。然而，他们也表明，缺少引导区域会导致错误的决策。这就提出了措施的敏感性这一重要问题，如下文所述。最近，Jmail等人比较了脑磁图中癫痫尖峰和振荡的网络与脑电图中对应的网络，发现尖峰的一致性更好(可能是因为它们的信噪比)。

4）深度/表面同步记录：许多比较iEEG和脑电图/脑磁图的研究都是在不同的记录上进行的。当前的同步记录，保证相同的大脑状态记录在两个水平，虽然使用ECoG记录可能改变当前路径，仍需要额外注意建模的容积导体，特别是脑电图。同时采集MEG/EEG和iEEG可以在单一试验水平上捕获各种模式的联合波动。

同步记录可以解决方法的灵敏度问题。由于同步的EEG/SEEG记录，Alarcon等人已经表明，表面的活跃程度实际上可以是源自深层源的放电的传播。这就提出了可探测深源的问题，这种深源在表面上的活动可能非常小。然而，一些研究表明，基于模拟或同时记录，可以在表面上记录海马和杏仁核信号的直接反射。最近，Pizzo等利用独立成分分析解开了包括近中结构在内的不同网络，发现杏仁核、海马体甚至丘脑结构中有一些与接触相关的成分。

第二个问题是信号处理方法的验证，信号对应的是否是完全相同的大脑活动。Lantz等人通过同时记录脑电图(22导)和硬膜下电极表明，可以以一定精确度重建癫痫抽搐活动的来源。Dubarry等人通过同时使用脑磁图/脑电图显示，脑磁图可以跟踪视觉活动沿枕叶的局部传导。

图7 同时记录癫痫网络的MEG-ICA与颅内脑电图的比较。i) ICA应用于脑磁图和ii) 脑内脑电图(立体定向脑电图stereotaxic EEG，SEEG)，同时在脑磁图/SEEG记录中获得数据。

同时记录提供了另一个机会，即将iEEG和MEG/EEG传感器结合为一个共同的分析，从而有利于iEEG的高空间特异性和MEG/EEG的全局视图。研究表明，在某些情况下，在iEEG上可以实现源定位。下一步是将所有的数据(EEG/MEG和iEEG)合并成一个共同的逆问题。因此，连通性分析将受益于多个空间尺度上的多模态记录。

B. 动物模型

现有的多种方法可以根据电生理记录评估大脑区域之间的定向交互作用，有时会导致不同的结果。因此，尚不清楚这些连接结果是否正确地反映了潜在的生理机能。因此，需要真实的生理基准数据，以供不同的方法进行测试。Plomp等利用分布于麻醉大鼠整个皮层的颅上电极记录的多通道胡须刺激体感诱发电位来测试不同的效应连接。大鼠的颅内记录被证明是位置特异性的，因为容积传导在这个骨质很薄的半脑内的影响很小。单侧胡须刺激后诱发活动的时空动力学是众所周知的颅内记录，并遵循潜在的结构连通性。刺激首先在大约5ms时激活对侧脑皮层，在大约25ms时停止。根据结构连接，对侧顶叶和额叶感觉运动区域在初级躯体感觉皮层之后立即活跃，然后是另一个半球的活动。Plomp等人比较了两种时变多变量格兰杰因果模型PDC和DTF检索这种时空激活模式的能力。他们还将普通的PDC和DTF与功率谱密度(power spectral density, PSD)按比例缩放的版本进行了比较，并评估PDC按列和按行归一化之间的差异。按列归一化降低了对流出的敏感性，而归一化则降低了对流入的敏感性。使用三种不同的性能标准，他们显示行归一化和PSD加权的PDC在识别正确延迟下网络的主要驱动方面表现最好。

C. 使用脑电/脑磁图的患者研究

功能连接估计已被用来帮助描绘癫痫网络。同时，这些研究也提供了评估脑病理时功能连接算法的机会。在2007年，Ding等人首次将功能连通性应用于脑电图源成像结果，以估计原发性癫痫源。他们采用源扫描的方法从脑电图中重建脑源，然后将DTF应用于ROI处的源波形，以确定癫痫网络内的信息流。与已知的致痫区进行比较，格兰杰因果估计的致癫痫的大脑区域具有高度的一致性。在另一项研究中，Lu等人对10例部分癫痫患者的76导脑电图数据进行了格兰杰因果分析估计了癫痫来源。以手术切除结果和切除区域作为基础事实，功能连通性估计与癫痫发作区域高度一致。Krishnan等和Nissen等人利用静息态MEG连接来识别大脑网络中的病理中心，即使没有明显的发作活动，也可作为致癫痫区的标志。

Sohrabpour等比较了同一患者脑电图和脑磁图的格兰杰因果关系估计结果，并根据成功切除结果确认的癫痫发作区报告了一致性结果。图8显示了一个结合ICA和自适应DTF使用EEG源成像来估计癫痫发作区最终结果的例子，这与患者的ECoG记录吻合得很好。

图8 从病人发作信号中识别癫痫网络。动态癫痫发作成像应用于该患者术前脑电图中记录的癫痫发作，以识别发作网络的节点。然后将ADTF分析应用于组合源空间信号来确定驱动IC(左)。识别出的IC与临床表现一致，即SOZ电极和手术切除(右)。

在另一项研究中，在源水平上计算了左右颞叶癫痫患者的频域Granger因果关系(加权PDC)，并通过流出量的图形测量评估了每个区域内的连接模式。他们发现，发作间期癫痫发作时连接性变化的最强驱动因素(最高累加流出量)与颞叶癫痫的定位一致。其他重要的驱动因素存在于同侧颞叶和额叶区域，但也存在于对侧半球，在右侧颞叶癫痫患者和左侧颞叶癫痫患者之间存在显著差异，与组水平的认知模式相同。Coito等人使用同样的分析方法研究了颞叶癫痫患者在没有可见癫痫活动时的连通性改变。他们展示了基于脑电图的连接模式与默认模式网络一致的证据，与对照相比，患者的连接减少。此外，他们确定健康受试者的后扣带皮层是主要驱动因素，而患者的主要驱动因素是同侧内侧颞叶。

图9 左右颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy, TLE)患者定向静息态连接的改变。对照组的主要流出位于后扣带(A)，患者的主要流出位于同侧内侧颞叶(B, C)。

总结：

本文描述了各种从电生理信号估计脑功能连接的方法，并讨论了相关研究发现。人们普遍认为，功能连接分析应该在大脑内部的源空间上执行（而不是在头皮上），并使用足够数量的传感器。这有时也可以通过使用颅内脑电图的侵入性记录来实现，但它只在特殊情况下（如在病人进行术前计划时）可用。在大多数其他情况下，一般的方法应该是对脑电或脑磁图估计的源信号进行功能连接分析。许多研究表明，这种脑源空间功能连接映射对于脑功能研究或辅助治疗癫痫等脑疾病的临床应用具有优势。作者还努力从脑电/脑磁图中同时估计源和连通性。使用动物模型或在有侵入性数据或病理信息的患者中进行的研究也被用于评估功能连接算法。希望本文能够服务于那些对脑电图/脑磁图电生理连接分析领域感兴趣的读者，以及正在研究功能连接分析具体方法的研究人员。

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