杂环氯化｜大量制备

引言

有机合成领域，方法学的研究一直都处于前沿和热门之中。

以命名反应为代表的经典合成方法，印证了方法学在有机合成领域的重要作用和地位。并且，老方法、经典方法的新用途，或者是拓展新的应用领域，也一直处于研究的前沿。

当然，也有大量的科研人员和团队投身于新颖反应的开发，期望开发出更佳的反应，达到绿色化学的目的，或者是降低生产成本等等。

还有集中于某个领域研究的团队，不断地进行深化或者拓展研究面，开发出通用类型的方法，应用于不同的底物类型或是不同的反应类型等等。

小编平时也喜欢通过阅读方法学的研究成果，提升自己在这些领域方面的认知。自从创办这个公号以来，一直想着如何与读者朋友分享方法学方面的科研成果。但是，鉴于个人精力有限，主要还是放在全合成研究领域。

全合成可以说是巧妙地将各种有机方法学通过合适的排列组合，生成的最优方案，这可以说是一条线，有时候也可以表现为一张网或者说是面。方法学则主要是以点的形式进行表现，有了这些点，才能够一步步地串联成线，编织成网，绘画得面。

鉴于方法学的重要性，以及有机合成领域大量的优秀的合成方法学研究成果，小编计划今后增加有机方法学研究成果的分享。当然，鉴于本人时间精力，这些分享将只进行简单的解读，希望大家能够喜欢

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 简介

本期分享一个杂环氯化方法，应用于一个高效的CD73小分子抑制剂AB680

AB680可以在皮摩尔级别有效地对CD73进行抑制，可知该化合物可以有效地作为CD37抑制剂。该化合物主要片段有二磷酸酯、核糖环、三氮杂环，以及手性的2-氟苯乙胺。

本文作者主要研究氮杂环核心片段的大量制备，即二氯化合物1

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早期方法

此前，化合物1的主要合成方法有两个

方法一：从3-甲氧基苄基肼开始，转化为氨基吡唑羧酸酯3；随后与马来酸二乙酯发生缩合环化，制备相应的β-酮酸酯4；接着在氢氧化钠水溶液中进行水解脱羧，发生异构化，得到二羟基杂环5；然后在高温下进行氯化，最后脱去PMB保护基。整个路线总收率不到30%，并且化合物1中含有PMB聚合物，导致分离纯化困难。

方法二：从氨基吡唑7出发，与化合物8经过一锅法，完成二氯化合物6的制备，但是该反应收率低，仅为20%

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新方法

从7-氮吲哚9出发：

经过双重氧化氯化步骤，完成二氯化合物1的制备

第一步反应，收率可达90%，并且单氯代化合物比例为10:11 = 2:1，但是，在第二步氧化氯化时，收率仅为37%

进一步研究发现，从氯化物10出发，可以高效地转化为目标二氯化合物1，收率可达87%；然而，当氯化物为11时，反应收率下降明显，仅为37%

经过条件探索与优化，单氯化物比例最佳为10:11 = 2:1

最后，进行了30 Kg规模的反应尝试，发现单氯化合物10氧化步骤收率优秀，为90%，随后氯化产率中等，为64%。令人欣慰的是，最终二氯化合物的纯度较高，达到99.5%。