肠癌HER2扩增同时伴有KRAS突变，抗HER2治疗能否带来获益？
作者 大乘老师
HER2也称为c-erB2，属于原癌基因。其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜受体样蛋白，简称p185，由1255个氨基酸组成，720—987位属于酪氨酸激酶区。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，磷脂酰肌醇3羟基激酶(PI3K)/Akt途径，信号转导及转录激活(STAT)途径和PLC通路等。通过对大样本的回顾性研究，HER2阳性患者较HER2阴性的患者OS更短，同时HER2阳性也是III期患者的不良预后因子。
HER2基因扩增在肠癌的发生的频率约为5%，抗HER2治疗能给患者带来临床获益已经取得了共识，也有多种抗HER2治疗的药物应用于临床。具体可以参阅以下文章。
但是我们也观察到，有部分HER2扩增的患者同时存在KRAS基因突变。据一项对104例KRAS突变的肠癌患者的研究发现，有4例存在HER2扩增，占比为2.1%。对于同时存在KRAS突变与HER2扩增的患者，抗HER2治疗是否有价值？对KRAS突变的患者是否需要行HER2拷贝数检测？因为我们在临床上经常有医生让存在KRAS突变者再去做HER2拷贝数的检测，很多患者也有这方面的困惑。
我们知道KRAS基因在HER2基因的下游，所以从理论上来说，仅仅抑制HER2基因而不抑制KRAS基因，那么抗HER2治疗是不能取得理想的疗效的，这点我们也可以从Mypass临床研究中看出抗HER2治疗并未取得理想的疗效。该项研究中，KRAS野生型的HER2扩增者，ORR率为40%（17/43），PFS为5.3个月；而KRAS突变／HER2扩增者，ORR率仅为8%（1/13），PFS为1.4个月。从中我们可以看出，即便存在HER2扩增，对于同时存在KRAS突变的是不应该采取抗HER2治疗的。
显然，对于同时存在KRAS突变与HER2扩增的患者，需要同时抑制HER2扩增与KRAS突变才是上策，只有上下游的信号通路同时得到抑制，才能取得理想的疗效 。随着KRAS抑制剂的上市，相信这个困局将会得到突破。