早读 | 常用降脂药物的5大类不良反应及处理，读懂本文就够了！
血脂异常通常指血中胆固醇和/或TG水平升高，因脂质不溶或微溶于水而需与蛋白质结合，以脂蛋白形式才可在血液中循环，因而统称为高脂蛋白血症，简称为高脂血症，其也泛指包括低HDL-C血症在内的各种血脂异常。
血脂异常临床可分为高胆固醇血症、高TG血症、混合型高脂血症、低HDL-C血症。降脂药物有降血脂、抗炎、稳定粥样斑块、延缓斑块进展、延缓动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞、保护神经和抗血栓等作用，临床可用于高脂血症及动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病及外周动脉疾病）等的预防与治疗。
目前降脂药物根据作用机制不同，可分为主要降低胆固醇的药物、主要降低甘油三酯（TG）的药物，其中降胆固醇药物包括抑制胆固醇合成的他汀类药物、抑制胆固醇吸收的依折麦布、抑制LDL受体降解的PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂、胆酸螯合剂、抗氧化剂普罗布考、抑制肝脏分泌VLDL的微粒体TG转移蛋白（MTP）抑制剂（如洛美他派）、抑制VLDL载脂蛋白生成的Apo B100反义核苷酸（如米泊美生），降TG药物包括贝特类药物、烟酸类药物、高纯度鱼油制剂。
降脂药物的联合方案
那么，常用降脂药物不良反应有哪些？如何处理呢？使用需注意些什么呢？
常见于他汀类药物，其可引起糖尿病，属于他汀类效应，发生率为9-12%，主要表现为空腹血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖水平控制不佳。与大剂量或长期他汀类药物的使用、空腹血糖升高、年龄、性别、甘油三酯增高、肥胖如体质指数（BMI）>30kg/m2、新发糖尿病或糖耐量异常及合并有高血压密切相关。
不同他汀类药物发生糖尿病风险不同，阿托伐他汀和辛伐他汀发生糖尿病风险最高，而普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀发生糖尿病的风险较小。此外，不同他汀类药物对血糖的影响不同，辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀与空腹血糖增加显著相关，洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀与空腹血糖增高无明显相关性。
处理措施：开始他汀类药物治疗时，未确诊糖尿病者应评估糖尿病危险因素及心血管病危险程度，而对糖尿病高危者，他汀类药物开始前筛查空腹血糖或HbA1c。因在老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需注意监测血糖变化。
他汀类药物对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，即他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险，故不推荐因血糖异常停服他汀类药物。可在控制血脂达标的基础上，尽量选择中低强度的服用剂量，是减少他汀类药物引起血糖代谢异常的最佳方法。对已有糖尿病风险者，如糖耐量异常、空腹血糖受损、甘油三酯长期高于正常、糖化血红蛋白偏高等情况者，尽管还没有确诊糖尿病，应尽量选择普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等药物，若血脂控制不达标，可考虑加服依折麦布，而不要继续加大他汀类药物的服用剂量。他汀类药物对血糖产生的不利效应相对较小（平均增加0.3%或更少），可调整他汀类药物的治疗方案。他汀类药物治疗过程中确诊为糖尿病，应减轻体重、合理饮食，必要时服用降糖药物，控制血糖和HbA1c。
此外，烟酸类药物可致血糖升高，能影响糖尿病者血糖的控制，升高空腹血糖和糖化血红蛋白，并可能增加非糖尿病者初发糖尿病的风险。糖尿病或糖耐量异常者使用易使血糖升高，且使用剂量与血糖升高呈正相关，尤其是速效型烟酸制剂，更易引起血糖升高。使用烟酸类药物时，应加强对血糖的监测力度，及时调整药物以降低高血糖发生的风险性。
常见于普罗布考，其可降脂，并有减轻皮肤黄色瘤的作用。其罕见的严重的不良反应有心电图Q-T间期延长、室性心动过速、严重室性心律失常（如尖端扭转型室速）等。
处理措施：服用期间定期检查心电图Q-T间期，注意预防并及时纠正低血钾和低血镁。禁用于近期心肌损害，如新近心肌梗死者；严重室性心律失常、心动过缓者；有心源性晕厥或有不明原因晕厥者；有Q-T间期延长者；正服用延长Q-T间期药物者；合并低血钾或低血镁者。与三环类抗抑郁药物、I类及III类抗心律失常药物和吩噻嗪类药物联用，发生心律失常的危险性大。
见于他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂依折麦布、贝特类药物。
⑴他汀类药物
他汀类药物均可引起肝酶升高，最常见ALT升高，且呈剂量依赖性。性别、年龄、他汀类药物剂量或亲脂性和联合用药是其引起转氨酶升高的主要原因。绝大多数转氨酶水平升高低于3倍ULN（正常值上限），仅1-3%转氨酶水平升高超过3倍ULN，多发生在开始用药后的3个月内。他汀类药物相关的严重肝损害较少见，肝衰竭非常罕见。
处理措施：
①他汀治疗开始前检测肝酶，看有无禁忌症；治疗开始后4-8周复查肝功能，3-6个月未达标者应调整他汀剂量或种类，达标后每6-12个月复查1次。
②转氨酶升高低于3倍ULN，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分转氨酶可恢复正常。
③转氨酶升高超过3倍ULN及合并总胆红素升高者，应暂停给药，并每周复查肝功能直至恢复正常。
④转氨酶高于10×ULN，则认为出现了他汀的肝毒性，需停药并适当应用保肝药物治疗。一般来说，停药后2-3个月内，转氨酶可恢复正常。
⑤尽量避免联合用药，尤其要避免与对乙酰氨基酚、非诺贝特、曲格列酮、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、大环内酯类药物、四环素类药物、唑类抗真菌药物等联用。用药期间禁酒。
他汀类药物在肝病者中的使用：
通常孤立性胆红素水平升高，无临床肝病或并发症证据，且血清ALB浓度正常者；孤立性GGT水平升高者；氨基转移酶水平轻度升高（＜3×ULN）且可归因于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或遗传性原因者，可正常使用他汀类药物。
他汀类药物慎用于慢性乙肝或代偿性肝硬化者。禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因致肝酶水平升高超过3×ULN、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭者。丙肝、自身免疫性肝病、肝移植、原发性肝癌者，他汀类药物的安全性还缺乏更多的临床证据，建议慢性肝病者使用仍需谨慎。
⑵胆固醇吸收抑制剂
依折麦布可引起肝酶升高，与他汀类药物联用可出现一过性转氨酶升高。服药过程中如转氨酶增高达3倍正常值上限时，应立即停药。禁用于活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高者。
⑶贝特类药物
可致肝酶升高，与他汀类药物联用时，可增加肝酶异常的发生风险。
处理措施：治疗初期每4-8周复查肝转氨酶（ALT、AST），治疗期间密切观察有无黄疸、不适、疲乏、无力等症状。轻度转氨酶升高[＜3×ULN（正常上限）]不需停药；AST或ALT＞3×ULN，应暂停给药，停药后仍需每周复查肝功能直至恢复正常。禁用于不明原因的肝功能持续异常、原发性胆汁性肝硬化者，可促进胆固醇排泄增多，使原已较高的胆固醇水平增加。
可见于他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂依折麦布、贝特类药物。
⑴他汀类药物
他汀类药物可致肌损害，是一种类效应，多见于高剂量他汀类药物、老年、瘦弱女性、合并多种疾病（如糖尿病）、合并用药（如免疫抑制剂、贝特类药物）、肝肾功能异常、特殊状态（如感染、创伤、围手术期、强体力劳动）、特殊人群（如甲状腺功能减退者、曾有CK升高史等）、遗传因素等。临床表现主要为肌痛或四肢无力，不伴肌酸激酶增高；肌炎、肌痛、乏力等肌肉症状伴肌酸激酶增高；严重可致横纹肌溶解，肌痛、乏力等肌肉症状伴肌酸激酶显著升高，超过10倍ULN（正常值上限），血肌酐升高，常有尿色变深及肌红蛋白尿，可引起急性肾衰竭。
他汀类药物致肌损伤风险不同，如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀致肌损伤风险较小，洛伐他汀、辛伐他汀致肌损伤风险较大。
处理措施：有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减量或停药；出现肌肉症状并伴CK>10倍正常值的水平，或发生横纹肌溶解应停药。对曾因服用他汀类药物出现过肌病者，可考虑间断给药或是隔日服用，可选血浆半衰期相对较长的他汀类药物如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，或尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀类药物如氟伐他汀。其他包括调整他汀类药物剂量；药物联合治疗如在他汀类药物的基础上加用其他调脂药物如依折麦布等，减少单独他汀类药物治疗的用量，减少相关肌病的发生。此外，药物相互作用相对较小的他汀类药物可能降低肌病风险。补充辅酶Q10可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证。
⑵胆固醇吸收抑制剂
依折麦布可引起肌酶升高，与他汀类药物联用可出现一过性肌痛。服药过程中如肌酸激酶（CK）显著增高或有肌炎发生时，应立即停药。
⑶贝特类药物
可致血清肌酸激酶升高、肌炎、肌痛、肌无力、肌病，偶见横纹肌溶解。与他汀类药物联用时，可增加肌病、肌炎、横纹肌溶解症的发生风险。
处理措施：治疗初期每4-8周复查血肌酸激酶（CK），治疗期间密切观察有无肌痛、肌压痛、肌无力等症状。无症状的轻度CK升高不需停药；血CK升高超过5×ULN应停药；用药期间若有其他可能引起肌溶解的急性或严重情况，如创伤、大手术、败血症、低血压和抽搐等，应暂停给药。非诺贝特与其他贝特类药物联用，可引起肌肉功能失调（弥散性疼痛、触痛感、肌无力）和少见的严重横纹肌溶解症，禁忌合用；吉非贝齐禁止与西立伐他汀联用，有致横纹肌溶解的报道。禁用于严重肾功能不全者，可能致横纹肌溶解；禁用于肾病综合征引起血清蛋白减少者，可使肌病的发生危险性增加。
主要见于贝特类药物，其可增加胆汁中胆固醇的浓度，有使胆石增加的趋势，如发生可停药，必要时对症治疗。禁用于胆囊疾病史、胆石症者，可能使胆囊疾患者症状加剧。
参考文献：
1血脂异常基层诊疗指南（2019年）[J].中华全科医师杂志,2019,18(5):406-414
2血脂异常基层诊疗指南（实践版·2019）[J].中华全科医师杂志,2019,18(5):417-421
3中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-947
4血脂异常基层合理用药指南[J].中华全科医师杂志, 2021,20(1):29-33
5中国心血管病一级预防指南[J].中华心血管病杂志,2020,48(12):1000-1021
6超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2020,48(4):280-286
7急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识[J].中国循环杂志,2020,35(10):941-947
8童荣生等.药物比较与临床合理选择-心血管疾病分册[M].北京:人民卫生出版社,2013:351-365
9陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:494-498
10他汀类药物安全性评价专家共识[J].中华心血管病杂志,2014,42(11):890-893
11血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识[J].中华内科杂志,2015,54(5):467-474
12冠心病合理用药指南（第2版）[J].中国医学前沿杂志,2018,10(6):1-130
13李玲等.瑞舒伐他汀钙致血糖升高[J].药物不良反应杂志,2014,16(4):252-253
14史玲等.继发性血糖升高的原因（三）：药物导致的血糖水平升高[J].中华全科医师杂志,2020,19(6):558-560
15王彦苏等.非内分泌激素类药物相关高血糖的研究进展[J].中华糖尿病杂志,2020,12(2):117-120
16选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2015)[J].中华心血管病杂志,2015,43(5):394-397
17李大魁等.药学综合知识与技能[M].北京:中国医药科技出版社,2013:138
18国家药监局关于修订普罗布考说明书的公告（2020年第25号）
19刘丽宏.解密朝阳之临床用药思维构建[M].北京:科学技术文献出版社,2018:16-17,50
20老年人多重用药安全管理专家共识[J].中国糖尿病杂志,2018,26(9):705-716
21田清平等.老年人调脂药物与其他常用药物的相互作用[J].中国医学前沿杂志,2015,7(5):12-14