前沿快讯：一箭双雕！二甲双胍通过治疗肠漏症延缓衰老
@马猴
亚利桑那大学
神经科学与认知科学
朋友，干了这杯缸中脑
是的，二甲双胍又来了，这次治的是肠漏症。肠道的渗透性其实与衰老息息相关：随着年龄的增长，肠道的渗透性会大幅上升，导致大量细菌和食物中含带的抗原“漏”出肠道，进入血液，引发慢性炎症，最终造成多种衰老相关的症状[1-2]。目前老年肠漏症还没有有效的药物治疗手段。
这次一支来自传统生化强校维克森林大学的团队发现，续命万金油二甲双胍能够显著改善老年小鼠的肠漏症状，而作用的靶点，是当下红到发紫的肠道菌群[3]。
这项研究于2020年3月4日发表于老年医学期刊《The Journals of Gerontology :Series A》
通过对高脂肪饮食模式的老年小鼠（20个月大）进行二甲双胍治疗，研究人员发现小鼠的肠道菌群结构发生了显著的变化，其中，瘤胃菌科（Ruminococcaceae）和乳球菌属（Lactococcus）的多样性提升明显，而红椿菌科（Coriobacteriaceae），乳杆菌（Lactobacillus），Dorea，SMB53，罗斯伯里氏菌属（Roseburia），韦荣氏球菌科（Veilonellaceae）和低嗜盐细菌属（Dehalobacterium）则有所下降。值得一提的是，二甲双胍少量提升了通常被与“吃不胖体质”联系在一起的拟杆菌门所属细菌的数量和多样性。
高脂肪饮食模式的老年小鼠在接受二甲双胍治疗后，肠道菌组成发生了显著变化
无论肠道菌群再怎么变化，实际对身体产生影响的，还是它们生产的代谢物。研究人员分析了小鼠的粪便样本，发现接受二甲双胍治疗后，小鼠粪便中丁酸盐和牛磺酸这两种重要的续命代谢物含量有显著升高，暗示二甲双胍引起的肠道菌群变化方向是有益的。不过由于代谢产物的多样性成过于丰富，想要理解它们相互作用后引发的具体生理影响，还需要一些不是特别优雅的实验手法，比如说，粪便菌落移植（FMT）。
接受二甲双胍治疗后，高脂肪饮食模式的老年小鼠的粪便中，丁酸盐和牛磺酸含量显著提升
通过提取粪便中残留的肠道菌和相关代谢产物，再注入到无菌小鼠（体内不含肠道菌）的肠道内，研究人员发现被二甲双胍重塑过的肠道菌群和其代谢产物会抑制Wnt信号，改变肠道干细胞的分化倾向，产生更多的杯状细胞（goblet cells）。杯状细胞的重要作用之一是生产黏蛋白2（mucin 2），而黏蛋白2作为肠道粘液层的主要组成蛋白，其数量的增长能直接降低肠道的渗透性。检测中，接受粪便移植后小鼠肠道中杯状细胞质量和Muc2基因表达的提升，渗透性的下降，都进一步确认这些推测。
接受二甲双胍治疗后，小鼠的Wnt信号被抑制
接受二甲双胍治疗后，小鼠的杯状细胞质量显著提升
接受二甲双胍治疗后，小鼠的Muc2基因表达水平显著提升
小鼠的炎症指标显著下降
至此，我们可以整理出这样一个二甲双胍改善老年肠漏症的机理模型：
二甲双胍通过改善肠道菌实现对Wnt信号的抑制，产生更多的杯状细胞和黏蛋白，从而降低肠道的渗透性，从而起到预防炎症和衰老的效果
小结
坦白地讲，这项研究让人欢喜让人忧。欢喜方面，二甲双胍这次解锁的新功能不仅可能使老年肠漏症变的有药可治，而且对老年肠漏症的有效治疗，本身就暗示着一条抗衰老策略的新路径。
让人忧心的是，此项研究中多组数据与先前的几项关键研究有所出入，在权衡了各项研究之间的置信度和重要性后，笔者决定不把这些数据写入正文，而是放在这里向大家简单的介绍一下。
首先，此前研究显示高脂肪饮食模式的小鼠在接受二甲双胍治疗后，体重会显著降低。这一结论之后在多项动物实验中（包括人类）被进一步证实，并发展出了一套相应的机理模型，应用于多种药物和医疗手段的研发中心[4-5]。但在今回介绍的研究数据中却显示，相同基因背景，相同饮食模式的老年小鼠，在接受二甲双胍治疗后体重反而有所上升，文章并没有对这一反常的数据做出任何解读。
另一方面，可能有的读者已经注意到，研究标题中大大的“提高认知功能”（improves cognitive function）笔者在正文中完全没有提及。这是因为，高脂肪饮食和肥胖本身就会在老年小鼠中造成认知功能下降[6-7]，而此研究的数据显示，二甲双胍只能改善这种认知功能下降，甚至不能将它恢复至普通水平，更不要说提升了。更为关键的是，这种认知功能改善的机理可能与研究的主题肠漏症毫无干系。
总体来讲，笔者认为这项研究中显然存在诸多“可疑之处”，不过这很有可能因为它只是一个“前哨”，抛出一些诱人的信息，帮助自己拿到更多而经费，然后完成后续的“大新闻”，这也是个见怪不怪的套路了。但是抛开这些猜测，研究中对二甲双胍改善老年肠漏症并降低炎症水平的部分的论证还是有理有据，能令人信服的。
参考文献
[1]. Ahmadi, Shokouh, et al. “Metformin Reduces Aging-Related Leaky Gut and Improves Cognitive Function by Beneficially Modulating Gut Microbiome/Goblet Cell/Mucin Axis.” The Journals of Gerontology: Series A, Apr. 2020, doi:10.1093/gerona/glaa056.
[2]. Buford, Thomas W., et al. “Composition and Richness of the Serum Microbiome Differ by Age and Link to Systemic Inflammation.” GeroScience, vol. 40, no. 3, 2018, pp. 257–268., doi:10.1007/s11357-018-0026-y.
[3]. Hou, Qingtao, et al. “Associations between Obesity and Cognitive Impairment in the Chinese Elderly: an Observational Study.” Clinical Interventions in Aging, Volume 14, 2019, pp. 367–373., doi:10.2147/cia.s192050.
[4]. Ji, Shuqin, et al. “Effect of Metformin on Short-Term High-Fat Diet-Induced Weight Gain and Anxiety-Like Behavior and the Gut Microbiota.” Frontiers in Endocrinology, vol. 10, 2019, doi:10.3389/fendo.2019.00704.
[5]. Matsui, Yukari, et al. “Metformin Reduces Body Weight Gain and Improves Glucose Intolerance in High-Fat Diet-Fed C57BL/6J Mice.” Biological & Pharmaceutical Bulletin, vol. 33, no. 6, 2010, pp. 963–970., doi:10.1248/bpb.33.963.
[6]. Qi, Yanfei, et al. “Intestinal Permeability Biomarker Zonulin Is Elevated in Healthy Aging.” Journal of the American Medical Directors Association, vol. 18, no. 9, 2017, doi:10.1016/j.jamda.2017.05.018.
[7]. Whitmer, Rachel A, et al. “Obesity in Middle Age and Future Risk of Dementia: a 27 Year Longitudinal Population Based Study.” Bmj, vol. 330, no. 7504, 2005, p. 1360., doi:10.1136/bmj.38446.466238.e0.