【肾世图卷】SGLT2i：肾脏科新宠--Part 3
结伴江湖行.....
上期肾世图卷详谈了SGLT2i对电解质的作用以及对管球反馈的影响，本期将谈一谈SGLT2i对机体的其他保护作用
01
对促红素的作用
💊 与安慰剂相比，SGLT2i治疗与血细胞比容的适度增加(2％–4％)相关
💊而且对于4种SGLT2i (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin)，这种作用是一致的
图示SGLT2i影响促红素的机制
💊 SGLT2与产生ATP的Na/K泵偶联
💊 正常情况下，近端小管周围的成纤维细胞(蓝色细胞)产生促红素
💊 对于糖尿病患者，由于近端小管通过SGLT2重吸收糖增多，导致ATP消耗增多，耗氧增多，造成局部缺氧。近端小管上皮细胞应激，炎症因子分泌增多，促进成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞(红色细胞)，丧失产生促红素能力
💊 对糖尿病患者使用SGLT2i可减少糖重吸收，减少ATP消耗，改善微环境的缺氧和炎症状态，从而减少成纤维细胞转分化
02
对骨代谢的作用
下表为动物和人类试验关于SGLT2i对骨代谢的总结
SGLT2i对骨骼代谢的潜在机制(下为示意图)
💊 SGLT2i抑制钠葡萄糖的共转运蛋白，导致磷酸盐通过近端小管中的磷酸-钠共转运蛋白重吸收增多，尿钙排泄增加
💊 较高的血清磷酸盐浓度刺激调节体内磷酸盐稳态和维生素D代谢的FGF23
💊 为保持磷酸盐平衡，升高的血清FGF23抑制1,25-二羟基维生素D的产生
💊 1,25-二羟基维生素D浓度的降低会减少胃肠道的钙吸收，从而损害骨骼矿化
💊 由于尿钙排泄增多导致钙浓度降低导致继发性甲状旁腺功能亢进的发展，刺激PTH的分泌，抑制1,25-二羟基维生素D的产生
另一方面
💊 SGLT2i可通过减肥间接增加骨骼更新
💊 血糖水平降低也会改善糖尿病患者的骨代谢
对骨骼的最终影响还没有定论
03
对神经病变的作用
💊 改善糖尿病周围神经病变
💊 显著降低超敏反应
💊 Empagliflozin治疗显著改善PGP9.5阳性小神经丢失
图示非糖尿病和糖尿病大鼠背部表皮内神经纤维密度和蛋白质基因产物(PGP)9.5阳性小神经纤维表达变化。糖尿病(DM)组的PGP-9.5免疫阳性性小神经纤维明显减少。Empagliflozin治疗减少了神经纤维的损失
04
对视网膜病变的影响
图示糖尿病视网膜病变发生的病理机制
💊 细胞内高血糖导致
➡ 糖基化终末产物(AGEs)形成增加
➡ 己糖胺途径上调
➡ 多元醇途径上调
➡ 蛋白激酶C(PKC)的活化增加
💊 由于以上多个毒性途径
➡活性氧增加，从而增加了氧化应激，触发了炎症蛋白和生长因子的表达，引起视网膜微血管的损伤
➡ 视网膜细胞中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 激活，高血压不受控制和血脂异常，恶化细胞毒性反应
💊 血管生成，血管通透性，血管闭塞和神经变性的增加呈现出相关病理变化
在EMPA-REG OUTCOME临床试验中对于视网膜病变的结局分析发现(见下图)
💊 视网膜病病变结局是指需要进行视网膜光凝治疗，玻璃体出血，糖尿病相关的失明或玻璃体内药物治疗
💊 Empagliflozin组在76位患者中发生率为1.6%
💊 安慰剂组在48位患者中发生率为2.1%
💊 虽有下降趋势，但两组之间无统计学差异
💊 且与HbA1C下降无关
因此对于视网膜病变的影响尚不清楚
05
对房颤/房扑的影响
在DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58)试验中发现
💊 Dapagliflozin显著降低房颤/房扑的首次发生率
💊 Dapagliflozin显著降低房颤/房扑的总发生率
💊 Dapagliflozin对房颤/房扑的治疗作用不受年龄，性别，糖化血红蛋白，体重指数，收缩压或肾小球滤过率的影响
06
对肥胖的影响
💊 肥胖在2型糖尿病的发生和发展中起着至关重要的作用
💊 BMI为25时，男性和女性患T2DM的风险分别增加2倍和8倍; BMI为35时，增加的风险分别为42倍和93倍
上表示在已发表的III期临床试验中，SGLT2i显著降低体重
07
对移植后糖尿病的影响
下表示SGLT2i对移植后糖尿病患者可能的受益
然而对于移植后糖尿病患者的受益
💊 目前仍缺乏前瞻性的临床试验
💊 由于目前大部分的研究主要是集中在肾移植患者中，因此对于其他器官移植患者的使用无治疗建议
08
脂肪肝
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)在肥胖胰岛素抵抗人群中常见，尤其是2型糖尿病患者
临床试验总结
💊 以下2表示与安慰剂相比，SGLT2i对2型糖尿病患者肝酶和肝脂肪含量的影响
下表为欧洲与美国SGLT2i的临床试验总结
下表为日本SGLT2i的临床试验总结
💊 下表示与其他降糖药物相比，SGLT2i对2型糖尿病患者肝酶和肝脂肪含量的影响
SGLT2i改善NAFLD的潜在机制仍然未知，目前仅是推测(见下图)
综上所述， SGLT2i对机体的保护作用不仅仅是降糖作用，还存在多种作用机制。其对各类慢性疾病，多脏器的保护作用也是多因素，且相互相关的。
鉴于SGLT2i的多种作用机制，展望未来
💊 治疗策略和适应症会逐渐增多
💊 受益的慢性疾病患者也会越来越多
当然在使用SGLT2i的同时，也需要注意监测和防止其副作用的产生(具体见既往肾世图卷-SGLT2i：肾脏科新宠--Part 1)
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1 Circulation. 2019 Apr 23;139(17):1985-1987
2 Front Pharmacol. 2019 Jan 8;9:1517
3 Diabetes Metab J. 2018 Aug;42(4):338-342
4 Ther Adv Endocrinol Metab. 2019 Dec 11;10:2042018819891886. doi: 10.1177/2042018819891886
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8 Nat Rev Nephrol. 2019 Sep;15(9):525-526
9 Diabetes Metab. 2019 Jun;45(3):213-223
10 Diabetologia. 2018 Oct;61(10):2134-2139
11 Diseases 2020, 8(2), 14
by 肾世风云 · 钟钟
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