【案例】一、二线靶向失败，三线免疫达完全缓解！

肉瘤样肝癌（SHC）是一种罕见的恶性肿瘤，占所有肝细胞癌（HCC）病例的2%-5%。SHC的特点是恶性程度高，进展迅速，预后差。SHC患者的5年总生存率（OS）低于常规HCC患者（5.7% VS 30.1%）。特异性的缺乏与SHC的临床表现和病因有关。病理和免疫组化染色是诊断这种恶性肿瘤的金标准。

SCH的主要病理特征包括以下几个方面：（1）肿瘤与肉瘤共存，且存在一定的迁移；（2）免疫组化染色阳性上皮和间充质肿瘤标记物。

早期手术切除是根治性治疗的首选，但术后易复发。目前对于复发性尚无有效的治疗方法，对于SHC的放疗、化疗、靶向治疗等治疗方法的疗效报道较少。

免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来发展迅速的免疫治疗方法，在治疗多种实体癌症如黑素瘤、淋巴瘤和肺癌方面取得了重大突破。然而，它们治疗SHC的有效性还没有得到充分的证明。

2020年10月15日，《世界胃肠肿瘤杂志》报告了一例罕见的晚期肉瘤样肝细胞癌（SHC），成功地用抗程序性细胞死亡1抗体治疗。这是首例用免疫疗法成功治疗晚期SHC的病例。

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案例分析

一位54岁男性，因肝区不适10天就诊。既往有20多年的吸烟史。

现病史：肝脏4/8节有肿瘤，同时伴有乙型肝炎肝硬化、门脉高压和2型糖尿病。

图注：肝脏分段示意图

既往史：大约15年前，被诊断出患有乙型肝炎，此后一直患有复发性厌食症和黄疸。五年前，开始接受恩替卡韦的治疗。在过去的9个月里，出现了不明原因的体重减轻（大约10公斤）。

体格检查：未发现任何异常，除了肝掌和蜘蛛痣。

实验室检查：血浆肿瘤标志物包括甲胎蛋白（AFP）水平和肝功能正常。

影像学检查：腹部超声示实体瘤，考虑HCC（38 mm×35 mm），占据肝脏4/8节段。腹部动态增强MRI示肝脏4/5/8（45 mm×41 mm）节段病变，伴多发卫星结节。病变侵犯肝中静脉，MRI也显示肝硬化和门脉高压。正电子发射断层-计算机断层（PET-CT）未见肝外转移。

图注：磁共振成像及组织学。A：MRI示肝节段肿瘤位置4/8；B：肿瘤组织组织学(40×)。整个肿瘤呈鱼样改变，可见非典型细胞和淋巴细胞浸润。

术前检查后，患者接受了4/5/8肝段切除术。术后病理结果显示SHC伴卫星结节，神经系统侵犯，无明确的血管内血栓形成。术后恢复良好。

免疫组织化学结果显示以下（包含IHC）：细胞角蛋白（CK，+）、波形蛋白（+）、肝细胞抗原（-）、精氨酸酶-1（-）、细胞角蛋白7（+）、细胞角蛋白19（CK19，部分+）、细胞角蛋白18（CK18，+）、细胞角蛋白8（CK8，+）、磷脂酰肌醇聚糖-3（-）、CD34（血管+）、乙型肝炎表面抗原（-）、多克隆癌胚抗原（-）、谷氨酰胺合成酶（部分+）和Ki-67（30%）。

术后4个月，后续CT扫描发现肝门淋巴结肿瘤复发。淋巴结清扫术切除增大的肺门淋巴结，病理显示SHC转移。

第二次手术后一个月，CT扫描发现纵隔淋巴结有新的转移。由于患者被诊断为晚期疾病，开始口服索拉非尼（0.4 g，一天2次）靶向治疗。转移的纵隔淋巴结慢慢增大。

在第二次手术12个月后，由于增大的纵隔淋巴结受到压迫，出现明显的胸闷。随后开始接受乐伐替尼作为二线治疗。然而，2个月后，出现严重黄疸，CT扫描显示肝脏病变复发，并压迫胆管。在腹腔内也发现了新的转移。经皮肝穿刺胆管引流术治疗黄疸。患者ECOG评分为2。

实验室血液检测显示血清丙氨酸转氨酶（ALT；126 U/L，正常范围：0-40 U/L）、天冬氨酸转氨酶（AST；89 U/L，正常范围：0-40 U/L）、总胆红素（142.8 mol/L，正常范围：0-17.1 mol/L）水平均出现升高。

图注：免疫治疗前后计算机断层扫描。A-C：电脑断层扫描显示纵隔淋巴结转移，复发的肝病变导致胆管受压，腹腔出现新的转移病灶。D-F：接受纳武利尤单抗治疗后，转移灶显示完全应答。此外，胆管的压迫减轻。

将手术中收集的组织样本进行下一代测序，以确定精确治疗是否是SHC治疗的一种选择。基因组检测发现腺瘤性息肉病大肠杆菌、P53、RNA结合基蛋白10、RELB原癌基因/NF-kB亚基、琥珀酸脱氢酶复合物黄素蛋白亚基A突变和DNA聚合酶扩增。肿瘤突变负荷为2.3 Muts/Mb，微卫星状态稳定。免疫组化结果显示，组织标本的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为60%，显示PD-L1高表达。

因此，患者开始接受纳武利尤单抗（3 mg/kg, 每3周一次）。

治疗两个周期后，复查CT，发现肝脏复发病灶、腹腔转移、纵隔淋巴结缩小到无法检测的程度。

在第六个周期纳武利尤单抗治疗后，患者因严重咳嗽再次入院。CT检查证实患者因免疫治疗而发展为间质性肺炎。

图注：程序死亡配体1免疫组化染色（40倍）。A：阳性对照（Ab28-8）；B：肿瘤（Ab 28-8）。

图注：皮质类固醇治疗间质性肺炎前后的电脑断层扫描。A：CT显示PD-1抑制剂引起的双侧间质性肺炎；B：CT显示肺炎经皮质类固醇治疗减轻。

由于间质性肺炎的发展，停用纳武利尤单抗，在接受皮质类固醇（脉冲甲基强的松龙）治疗后病情得到缓解。直到最近的随访，患者已经持续完全缓解8个月。

讨论

1、在该案例中，发现肿瘤组织PD-L1表达阳性（抗体28-8，TPS = 60%）。这些结果提示PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗可能对SHC患者有效。此外，患者对纳武利尤单抗达到完全应答，随访8个月。

虽然使用纳武利尤单抗作为肝癌的一线治疗被证明可以显著延长患者的生存期，但其对SHC亚型的疗效尚未在病例报告或队列研究中得到报道。因此，据了解，这是第一例通过免疫疗法成功治疗的晚期SHC。该患者免疫治疗的效果可能与PD-L1的高表达有关。

2、此外，最近的一项研究表明，对抗pd -1/L1抗体有反应的患者更有可能报告免疫介导的不良事件。在本例中，患者在接受第六个周期的免疫治疗后发生间质性肺炎。因此，需要全身皮质类固醇治疗。这一结果可能是免疫治疗良好反应的重要标志。