口服利伐沙班需要监测么？|西北抗栓记第八期
西北抗栓记第八期 作者：张磊
重点提要
1. 笔者呼吁重视对服用利伐沙班的患者进行监测，以便于在临床实践中，做到有备无患，有的放矢的保障。
2. 4月28日TAT升高，提示患者血液处于高凝状态，查B超提示患者左下肢腓肠肌肌间静脉形成，4月29日TAT降低，患者临床症状出现黑便及消化道出血，可见血栓四项数值变化与患者病情发展基本一致，可通过血栓四项及抗Xa值的变化，及时调整药物治疗方案。
每年五一假期都是忙碌的值班，今年却是放假前一天给我一个下马威，假期还没开始，先经历了一次惊心动魄的抢救。
聂某，女，82岁，以间断胸闷、心慌15年余，加重伴双下肢水肿半月为主诉，就诊于我院干部病房。老太太系本院外科教授的母亲，患有冠心病、高血压、糖尿病等疾病。这次以下肢水肿，贫血入院治疗。本来打算住几天院调理一下就回家，谁知差一点丢掉性命。
4月25日入院确诊为贫血(Hb=68g/L)，PT=13.3s，APTT=31.7s，FIB=215mg/dL，DD=510.0ng/mL，FDP=1.67ug/mL。生化指标基本正常，肾功肌酐=66.77umol/L，eGFR=73.61mL/min轻度减低。
输注悬红细胞后，4月28日血红蛋白恢复到Hb=92g/L。但凝血指标突然变化。（见图1）
图1
因DD、TAT急剧升高，临床医生进行下肢静脉血栓筛查，B超示：患者左下肢腓肠肌肌间静脉形成。临床医生开始给予10mg/qd剂量口服利伐沙班抗凝治疗。按照患者的基础疾病以及当前的情况，抗凝治疗启动以及剂量都没有问题。
当患者口服利伐沙班的第二天，4月29日下午15:00开始腹泻，稀水样便，黑色，粪隐血阳性，Hb下降到69g/L。消化道大出血了。下午18：30我接到了该患者儿子—本院外科教授的紧急电话。“快，你快来，这是我母亲，黑便10余次了……”电话里的声音明显带着焦急。
二话没说我就骑着小电动一路到了医院。第一件事情就是先去看患者情况，患者面容贫血，查体全身皮肤与粘膜无明显的出血点、瘀斑。抽血穿刺部位轻度淤青。神志清。主诉：全身疲惫无力，其余未见明显异常。与临床医生简单交流后再结合患者自身情况，判定是抗凝药物作用，再加之基础胃肠部有小的溃疡，从而导致的出血表现，不排除利伐沙班过量的可能。需要做抗Xa和血栓四项的监测。
这个时候已经19:30左右了，回科室打开机子，加上试剂，做了质控。把患者的下午急查的标本从冷库里找到，上机检测。结果（见图2）
图2
拿到化验单就去找本院的外科老师，致电药剂科张莉老师，问这样高的结果如何解决？有没有对抗的药物？张莉老师回复说只能通过输注血浆，增加凝血上游的凝血因子来对抗利伐沙班的过量。因为患者血红蛋白掉的太快，抢时间是关键。另外患者高龄，输注大量液体心功能是不能耐受的。一般抵抗能力需要至少600mL的新鲜冰冻血浆，但我们因为这一点，改变了方案，加输了人凝血酶原复合物（PCC），同时继续输注200mL的悬红细胞。
时间一转眼到22:30左右了，患者已经停止了腹泻，一般情况尚可。本院老师心疼我们交代先回家休息。回家前，我建议如果实在不行的话就再加上人纤维蛋白原，及时电话联系。
4月30日早上，醒来一看手机没有来电显示，先给外科老师打电话。一问吓了一跳，昨天晚上输完所有的液体后，复查了血常规和凝血，Hb掉到了40g/L，电话里的声音明显有些颤抖，人纤维蛋白早上也给上了2g。患者虽然没有腹泻了，但是大便一次颜色依旧为黑色，隐血阳性。
内科止血效果不显著，外科止血必须要上了。我说：“介入科看了么？”他说：“看过了，随时可以介入栓塞。”我说：“你稍等，我让科里同事把凌晨的标本再做一个抗Xa的检测，看一下利伐沙班代谢完了没有？结果出来后再决定是否介入。”随后让科室同事立刻检测凌晨样本利伐沙班浓度结果为：依旧过量。这个时候外科手术就不好办了，麻醉风险太大。介入倒还是可以博一下，告知我的意见。到了下午，我看本院老师依旧没有给我电话。我主动打电话过去，第一句：“没有介入，血色素上来了……，吓死我了，凝血指标也好转了……”。我也是如释重负。那么，大家来看看这个患者具体的实验结果变化的情况。（见表1）
表1 患者实验室检验结果变化表
#什么是利伐沙班？
利伐沙班(rivaroxaban)是一种直接抑制Xa因子的口服抗凝药物，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。
利伐沙班于2008年首先在加拿大及欧盟批准上市，随后分别于2009年及2011年在中国及美国批准上市。目前，利伐沙班在我国已批准的适应证是: ①用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防深静脉血栓形成; ②用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT复发和肺栓塞(PE)的风险；③用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险[1,2]。
利伐沙班于2015年6月被国家食品药品监督管理局(CFDA)批准用于治疗成人深静脉血栓形成，以降低急性深静脉血栓形成后深静脉血栓复发和肺栓塞的风险。利伐沙班吸收迅速，服用后2～4h达到血药峰浓度(ρmax)。口服利伐沙班几乎完全吸收。利伐沙班与人体血浆蛋白的结合率较高，约92%～95%。利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化方式。在利伐沙班用药剂量中，约2/3通过代谢降解，其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其他1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄。利伐沙班全身清除率约为10L·h-1，为低清除率物质[3,4]。
近些年关于利伐沙班临床运用的出血文献也非常多，也不再是前些年临床不重视监测的情况。了解到以下情况要进行监测：老年患者(年龄>75岁)、低体重患者、肝肾功能不全、外伤、急诊手术、出血风险评分较高、口服抗凝药物的患者脑血栓形成、多重用药(包括抗栓药物合用)、怀疑药物过量致出血等。而通过凝血四项中PT/INR、APTT、TT等检测评估利伐沙班机体发挥作用，这些讨论及文献近些年也非常多，这里就不再赘述了。
我们科室运用抗Xa的活性（底物发色法）检测，可以给出利伐沙班的血药浓度。结合本文案例，我们积极测定第二片服药后峰值为：268.1ng/mL，在出血后，过了18小时后评估谷值为：65.0ng/mL（见表1）。因为我们没有这类患者的标准范围，查阅文献[5]发现李传保教授早些时间有了可以参考的范围（见图3），由此不难看出，本文这例患者明显有些药物浓度过量，庆幸的是我们基础给予的量是10mg的药剂。
目前利伐沙班的出血并发症所对应的对抗药品没有在国内上市，所以我们积极补充凝血相关因子（新鲜冰冻血浆输注）处理是对的。在这里依旧希望临床医生能重视这类患者的监测，亦然希望我们检验科同仁们能积极开展利伐沙班抗Xa的活性检测，以便于在临床实践中，做到有备无患，有的放矢的保障。
图3 文献中老年人的利伐沙班血药浓度范围
参考文献
康凯,曹久妹.利伐沙班抗凝效果评估方法的研究进展[J].诊断学理论与实践, 2019,18(02):103-107.
利伐沙班临床应用中国专家建议—深静脉血栓形成治疗分册[J].中国血管外科杂志(电子版),2013(4):209-213.
胡扬,黄佳佳,刘芳等.北京地区2009～2018年利伐沙班不良反应分析[J].中国药学杂志, 2020,055(010):854-858.
Patel J P , Byrne R A ,Patel R K , et al. Progress in the monitoring of direct oral anticoagulant therapy[J]. British Journal of Haematology, 2019, 184(Suppl. S2).
沈姞, 李传保, 朱愿超,等. 抗Ⅹa因子活性测定用于80岁及以上高龄患者口服利伐沙班的监测[J]. 中国心血管杂志, 2020(4).
丁征、杨敏、王莹、于欢、莎兰、郑英丽. 真实世界非瓣膜性房颤患者口服抗凝药物的使用研究[J]. 中国现代应用药学, 2020, v.37(18):92-96.
#问题
对于抗凝药的监测，各位同仁常使用哪些检验指标把握出血与血栓的平衡？可留言共同探讨。
张磊
西安交通大学第二附属医院