文献综述 | 胰腺癌新辅助治疗后可切除性评估研究进展及争议
通信作者：赵玉沛院士
张太平教授
赵姿璇医师
【引用本文】赵姿璇，肖剑春，张太平，等. 胰腺癌新辅助治疗后可切除性评估研究进展及争议[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(4):463-468.
胰腺癌新辅助治疗后可切除性评估研究进展及争议
赵姿璇1,2，肖剑春1，张太平1，赵玉沛1
中国实用外科杂志,2021,41(4):463-468
胰腺癌起病隐匿、进展快、预后极差，手术是可能根治胰腺癌的惟一手段，多数病人就诊时已经失去根治性手术切除机会。目前，新辅助治疗在胰腺癌综合治疗中发挥越来越重要的作用，能够使部分病人肿瘤降期，提高R0切除率。目前，主要根据病人影像学表现，结合临床症状、肿瘤标记物、全身情况等综合评估新辅助治疗后胰腺癌的可切除性。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐新辅助治疗后影像学未提示明显进展和远处转移，且CA19-9降低或稳定、临床症状有所改善的胰腺癌病人考虑进行手术切除。但由于小转移灶难以发现、影像学和病理变化不平行、检查和手术手段等局限，现有评估方法存在一定争议，导致临床工作中难以准确、客观把握手术指征。
基金项目：国家自然科学基金（No.81772639，No.81802475，No.81972258，No.81974376）；北京市自然科学基金（No.7192157）
作者单位：1中国医学科学院 北京协和医院基本外科，北京 100730；2清华大学医学院，北京100084
通信作者：赵玉沛，E-mail：zhao8028@263.net
1 胰腺癌的NAT
目前，2021.V1版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐BRPC病人接受NAT，对于LAPC及合并高危因素的RPC病人也可考虑NAT。韩国与荷兰的多中心随机对照试验（RCT）比较了BRPC病人接受NAT或直接手术的预后，均得出了较为积极的结果 ［5］，发现接受NAT的病人2年生存率、中位生存期、R0切除率均显著高于直接手术的病人［5-6］。另一项包含246例BRPC病人的Ⅲ期临床试验证实，与直接手术相比，NAT后再手术能够显著提高无病生存期、无病进展期，减少肿瘤的淋巴、神经和血管侵犯，将R0切除率从40%提高至71%，且结合术后化疗可将生存期延长至35.2个月，而直接手术的病人生存期仅为19.8个月［6］。此外，在一项多中心Ⅱ期临床试验中，23例RPC、39例BRPC和6例不可切除胰腺癌病人进行NAT治疗后63%病人进行了手术，其R0切除率达到84%［7］。 虽然NAT能够提高部分病人的R0切除率和生存期，但是由于缺乏足够的循证医学证据，胰腺癌的NAT治疗方案、周期、疗效评估标准及手术指征尚无定论，仍需高质量临床研究进一步探究。一般认为只有在很有可能达到R0切除的情况下才应进行手术，且指南推荐NAT后4~8周进行手术，否则放疗导致的纤维化可能会增加手术难度［3］。然而，如何在术前筛选出可达到R0切除的病人仍充满挑战，现临床评估胰腺癌可切除性的标准仍主要依靠影像学［2］。目前，NCCN指南推荐NAT后无疾病进展者进行手术探查，争取获得R0切除。指南认为，若病人的影像学检查未提示明显进展和远处转移、全身情况可耐受手术，且临床症状有所改善或CA19-9水平降低或稳定，则考虑进行手术切除［3］，但无明确标准，临床实施时仍有一定难度。
2 NAT后胰腺癌可切除性评估方法
目前，主要根据病人影像学、临床表现和血清肿瘤标记物的变化等评估NAT的疗效，但由于NAT后胰腺癌周围组织会出现炎性反应和纤维化，在CT上难以与肿瘤组织区分，影像学检查不能真实反映肿瘤与血管的关系，因此，普遍用于评估实体肿瘤治疗效果的RECIST标准不适用于NAT治疗后的胰腺癌，目前仍缺乏预测其可切除性的指标，需经MDT讨论决定。 2.1 远处转移情况 胰腺癌病人在NAT过程中出现远处转移往往提示预后不佳，对于无远处转移的病人应争取根治性切除。胰腺癌最常见的转移部位是肝脏，目前临床上主要通过影像学判断有无转移灶，如CT、MRI、PET-CT、超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）等［8］。Meta分析结果发现，PET-CT对远处转移和复发的检测优于CT，将两者结合使用敏感度和特异度分别可达到95%和81%［9］；对于肝转移灶，MRI和PET-CT均比CT更敏感和准确［10］。一项包含118例胰腺癌病人的前瞻性研究结果发现，扩散加权成像（DWI）对于肝转移灶的检出更加敏感，10%CT检查正常的病人可通过DWI发现肝转移灶［11］。但是目前影像学仍容易漏诊单发小转移灶，尤其是肝微小转移灶和腹膜粟粒样转移灶，这是现在临床检查的难点之一［12-13］。随着影像技术的发展，越来越多的新技术被用于筛查转移灶，如放射免疫显像［14］、IVIM DWI［15］、肝特异性造影剂［16］、PET-MR［10］等，能够一定程度提高微小转移灶的检出率，但是受设备数量和经济等因素限制，上述技术暂未大规模普及。
近年来，腹腔镜探查及腹腔镜超声在胰腺癌可切除性评估中的作用逐渐受到重视，腹腔镜能够探查到CT等影像学手段无法发现的小转移灶，尤其是腹膜和肝转移灶。包含7项研究（共1015例胰腺癌病人）的系统回顾提示CT未发现转移灶的胰腺癌病人中，腹腔镜探查的检出率达22%［17］。另一项包含91例LAPC病人的研究结果发现19%的病人通过腹腔镜探查发现了CT未检出的腹膜和肝转移灶［18］。因此，有研究建议，对于具有转移高风险的病人，可考虑进行腹腔镜探查［19］。2021.V1版NCCN指南推荐对有以下表现的病人在影像学检查外进行腹腔镜探查：影像学怀疑可能有小转移灶；BRPC病人；CA19-9水平明显升高；原发肿瘤较大；区域淋巴结肿大；胰腺癌症状明显；体重急剧下降或者剧烈疼痛。
总之，判断远处转移情况对于评估胰腺癌可切除性十分重要，现有的影像学手段如CT、MRI、PET-CT、EUS可发现较大的转移灶，但对于肝微小转移灶和腹膜粟粒样转移灶需要更先进的影像技术，仍有一定难度。对于部分高转移风险的病人可考虑腹腔镜探查或腹腔镜超声，可一定程度提高转移灶的检出率，是影像学检查的重要补充。
2.2 肿瘤局部进展评估 胰腺癌的局部进展情况对于NAT后可切除性评估具有重要意义，目前局部进展情况的判断主要依赖影像学表现。然而，有回顾性研究指出，NAT后胰腺癌的影像学表现与其病理反应不平行，因此质疑影像学检查对于NAT疗效的评估作用［20］。研究发现NAT可诱导治疗部位出现纤维化，CT评估时可能会高估肿瘤的大小和血管受累程度，造成影像学表现与术中实际情况以及术后病理学检查结果不匹配，使部分本可接受R0切除的病人失去手术机会［21］。一个包含15项胰腺癌NAT研究（共995病例）的Meta分析结果显示，CT预测可R0切除和T分期的准确率分别仅为71%和49%［22］。此外，一项关于BRPC和LAPC病人NAT后手术情况（共71例）的回顾性研究结果发现，术前CT和MR检查倾向于低估肿瘤的可切除性，对肿瘤直径测量的准确率和敏感度分别为77%和67%［23］。Ferrone等［24］发现，使用FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）进行NAT后，即使影像学提示肿瘤不可切除，92%的胰腺癌病人最后仍获得了R0切除。因此，2021. V1版NCCN指南建议NAT后即使胰腺癌没有明显缩小，如果没有明显病情进展，则应尝试进行手术切除。为了提高影像学评估NAT后胰腺癌可切除性的准确性，研究发现其他成像方式可能更容易区分纤维增生和真正的肿瘤组织。其中定量动态对比增强MRI可以测量纤维化组织和血管的密度，有望鉴别肿瘤和非肿瘤组织，其检测纤维化的敏感度和特异度可高达76%和83%［25］。此外，其他新兴影像技术也能辅助评估胰腺癌的可切除性，例如实影渲染、放射组学、分子影像学等，但是现在尚缺乏循证医学依据［8］。
除了影像学手段，腹腔镜检查和EUS引导下细针穿刺活检（endoscopic ultrasound fine needle biopsy，EUS-FNB）等技术可辅助评估肿瘤进展和转移情况［3,26］。EUS在评估胰腺癌分期和可切除性方面是CT的重要补充，主要用于获取组织活检进行病理学诊断，也可用于判断血管和淋巴结侵犯情况［27］。系统性回顾发现在30项胰腺癌研究（共1554病例）中，EUS评估血管侵犯程度的敏感度和准确率均比CT更高，然而在CT外加做EUS并不能有效提高胰腺癌可切除性评估的准确率［28］。研究发现，EUS提示不可切除胰腺癌病人中13%实际可以尝试切除，而EUS显示可切除胰腺癌病人中20%却是不可切除胰腺癌［29］。由于高达45%的病人存在肝动脉解剖变异，且EUS是一种高度依赖操作人员技术的检查手段，指南不推荐EUS作为常规肿瘤分期和血管受累的评估方法，仅在特殊情况下作为CT检查的补充。EUS-FNA能够较准确、特异地发现和诊断胰腺癌，有研究表明其评估NAT后胰腺癌可切除性的敏感度、特异度和准确率可分别达80.0%、100.0%和92.9%，但仍缺乏高级别的循证医学证据［30］。此外，这种有创检查可能会导致穿刺部位癌细胞的腹膜播散和针道播种［31］。因此，对于NAT后可切除性评估EUS-FNA需谨慎使用。
综上所述，由于现有影像学手段与NAT后胰腺癌的病理变化不平行，其评估肿瘤局部进展情况的准确率和敏感度不高，新兴影像技术的发展有望改善现有局面。2021.V1版NCCN指南指出NAT后胰腺癌病人可能出现血管周围软组织密度范围轻度增加，但若无其他异常则不应视为手术探查的禁忌证；且对于胰头或钩突部位的BRPC，若病人有临床改善迹象（即临床表现、疼痛、早饱感、体重和营养状况得到改善），那么动脉周围软组织轻度增加也不应为手术探查的禁忌证。在特殊情况下，若难以根据影像学表现评估肿瘤进展和分期情况，EUS可在一定程度上补充CT发现，也可谨慎使用EUS-FNA辅助评估NAT后胰腺癌的可切除性。
2.3 肿瘤标记物变化 肿瘤标记物，尤其是CA19-9，能够帮助预测NAT后胰腺癌病人的预后情况，对于胰腺癌是否可切除也有一定的提示作用，但是其预测胰腺癌可切除性的阈值仍有较大争议。日本一项包含240例胰腺癌病人的多中心对照研究结果发现，NAT后CA19-9水平降低的病人预后更好，且术后肝转移发生率更低［32］。一项回顾性研究结果发现在1626例BRPC病人中，术前CA19-9水平升高越多，肿瘤切除率和病人生存率越低：CA19-9水平<37 kU/L的病人切除率高达80%，5年生存率达到27%；而CA19-9水平>4000 kU/L病人切除率为38%，5年生存率为0，其中CA19-9水平>1000 kU/L病人R0切除率仅有15%［33］。此外，其他标记物如癌胚抗原（CEA）、CA125也能参与预测胰腺癌可切除性［34-35］。在一项针对72例接受手术切除BRPC病人的回顾性研究中，CEA和CA19-9均能一定程度地反应胰腺癌可切除性，最优的预测阈值分别为2.47 μg/L和92.77 kU/L［35］；还有研究结果指出，将CA19-9阈值定为256.4 kU/L时，其预测胰腺癌可切除性的特异度和敏感度可分别达到92.3%和82.4%［36］。即使对于黄疸病人，CA19-9也能够较好预测胰腺癌可切除性，其阈值为178 kU/L的敏感度、特异度和阳性预测值可达85%、81%和91%［37］。对于接受NAT治疗的病人，CA19-9水平的降低幅度似乎能更好地反映NAT的疗效，更有利于评估胰腺癌的可切除性和病人的生存率。一项研究指出，对54例NAT治疗后LAPC病人进行疗效和预后评估时，将CA19-9阈值定为降低幅度≥30%更为合适［38］。而另一项回顾性研究（包含274例病人）表明NAT后CA19-9水平下降幅度≥50%的病人预后得到显著改善，其总生存期、无局部复发生存期和无转移生存期分别为42.3、27.3和29.3个月，而CA19-9水平下降<50%的病人仅分别为24.3、14.1和13.0个月［39］。
虽然现在关于胰腺癌CA19-9的研究进展较多，但CA19-9水平预测胰腺癌可切除性的阈值尚无定论，不同研究之间甚至有较大差异（92.77~289.40 kU/L）［34-37］，且是否使用CA19-9水平的变化幅度评估NAT后胰腺癌可切除性更加合适也尚未达成共识。此外，CA19-9水平的变化与胰腺癌影像学变化并不同步，在肿瘤各个阶段都可以发生CA19-9水平急剧下降但影像学检查结果保持稳定的情况［3］，如何将影像学表现和CA19-9水平相结合仍需进一步探讨。因此，即使普遍认为CA19-9水平及其变化幅度对于胰腺癌病人NAT后可切除性评估具有指导意义，现仍难以将其准确应用于临床实践，手术指征的判断更多依赖临床医生的经验。针对其不确定性，NCCN指南推荐最初表现为RPC或BRPC的病人，若NAT治疗后CA19-9水平稳定或已降低，且影像学检查结果未显示明显进展，则应进行手术探查；而对于LAPC病人，如果CA19-9水平降低＞50％且临床症状有所改善，提示对NAT反应较好，应考虑进行切手术切除。这样虽然一定程度简化了评估流程，避免了评估标准对CA19-9水平的依赖，但是肿瘤标记物的检查是否能在可切除性评估中发挥更大的作用仍存在较大争议。
2.4 病人全身情况和综合评估 由于胰腺癌的恶性消耗及NAT具有较强的放化疗毒性，部分病人术前体能状态较差，评估病人的身体状态对于判断其手术耐受性具有十分重要的意义。一项Meta分析结果发现在39个NAT研究（共1458例病人）中有11.3%病人出现了Ⅲ、Ⅳ级严重的毒副反应，且联合化疗比单药的毒性更高［4］。在化疗方案中，相比吉西他滨及其联合疗法，FOLFIRINOX有更好的疗效和更大的毒副反应，包括严重的粒细胞减少、乏力、呕吐、腹泻、血小板减少、感觉神经病变、贫血、肝功能损害、血栓等［40］，而Ⅱ期临床试验发现，与FOLFIRINOX相比，改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）能够显著减少化疗副反应［41］。此外，胰腺癌病人会有营养不良、梗阻性黄疸等临床表现，对其手术耐受性产生影响，术前需再次评估病人是否能够接受手术并做出相应处理。
此外，病人综合情况的评估不能仅靠胰腺外科医师，NCCN指南指出可切除性评估需经过MDT讨论决定，高水平的MDT团队在指导后续治疗中至关重要，尤其在缺乏准确的手术指征时可进行更全面、个性化的评估［3］。我国胰腺癌MDT专家共识指出，有效的MDT需要具备及时性、连续性、完整性和序贯性，主要由胰腺外科、肿瘤内科、影像科、病理科以及放疗、介入、内镜、营养科等具有丰富临床经验的专家组成，且需要充分发挥大型医疗中心和多中心、远程会诊的优势［42］。MDT讨论可较大程度修正TNM分期，提供更准确、客观、全面的分期诊断和可切除性评估，指导进一步的检查，提出更经济有效的治疗方法。目前虽然MDT可以更加客观和全面的进行可切除性评估和手术决策，但由于不同国家和区域可切除性评估的标准不统一，不同中心的MDT在决定病人是否进行手术时仍有较大分歧，且MDT似乎有扩大手术适应证的倾向［43-44］。这提醒MDT中临床医生需要更加谨慎地把握手术指征，且应加强国际多中心合作，也进一步反映了统一手术指征和可切除性评估标准的重要性。
综上所述，NAT能够为部分胰腺癌病人提供根治性手术切除机会，明显改善病人的生存期和预后。目前，临床一般依据胰腺癌病人的临床症状、影像学表现、肿瘤标记物变化和全身状况等综合评估NAT后胰腺癌的可切除性，其中影像学仍发挥主要作用。2021. V1版NCCN指南建议NAT后若胰腺癌病人影像学未发现明显的远处转移和局部进展，且临床症状有所改善、CA19-9水平稳定或者降低则可考虑手术切除。但以上评估方法仍有一定的局限性，一方面现有影像学手段在发现微小转移灶、分辨肿瘤组织和纤维组织的准确性仍有待提高，可导致对远处转移或局部进展情况的误判［45］；另一方面CA19-9等肿瘤标记物对于可切除性评估可能有更大的指导作用，但现阶段难以进一步定量和标准化，因此在临床实践中缺乏统一的标准评估NAT治疗后胰腺癌的手术指征。
随着接受NAT的病人越来越多，如何评估NAT后胰腺癌可切除性已成为亟需解决的临床问题，准确把握手术指征对于改善病人预后和优化医疗资源使用至关重要。未来多中心、大样本的RCT研究将能够提供更加有力的循证医学证据，但其实施仍需要较长时间。此外，随着影像技术、诊断理念和分子及细胞生物学的发展，越来越多的新技术、新方法被尝试应用于胰腺癌可切除性评估，包括更加精准的影像成像和智能分析技术、更加准确客观的肿瘤标记物、更加完善的活检和手术探查手段以及不断发展的液体活检技术［46］等，这些新方法将会成为评估NAT治疗后胰腺癌可切除性的重要补充，也是未来医疗发展的重要方向。然而，在新技术并未普及、缺乏高级别的循证证据的当下，应当充分发挥MDT和大型医疗中心的优势，综合评估病人具体情况，谨慎把握手术指征，进一步提升NAT后可切除性评估准确率，提高R0切除率。
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（2021-01-11收稿 2021-03-09修回）