一名 77 岁的女性患者，主诉反复在休息和劳累时发生心绞痛症状和呼吸困难。病痛经历了近 30 年，严重影响了患者的生活质量。症状可追溯到 1990 年（48 岁），患者就有休息时胸痛和运动相关的呼吸困难。没有心血管危险因素。因运动心电图（ECG）有缺血性变化，接受了诊断性冠脉造影，结果冠脉通畅，无狭窄。为了鉴别冠脉痉挛，在 2005 年的一次冠脉造影中进行了乙酰胆碱（ACh）激发试验，试验中前降支和回旋支发生了弥漫性的心外膜痉挛（图 1. A 至 C）。于是开始了抗血管痉挛的治疗。A. 基线冠脉造影显示左冠无明显狭窄；B. 乙酰胆碱（ACh）激发试验是通过增加剂量进行的，向左冠注射了 100 μg 乙酰胆碱导致了弥漫性的心外膜痉挛（箭头所指）；C. 随后 200 ug 硝酸甘油将痉挛完全缓解各种抗痉挛药物均不能预防心绞痛症状反复发作，包括 β 受体阻滞剂（译者按：常常加重痉挛）、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和硝酸酯类的组合。此外，雷诺嗪和尼可地尔等二线药物也未能显著改善患者的症状。多年来，她还接受了很多次心脏诊断性的评估，包括多次无创的负荷试验、5 次有创的冠脉造影，其中 2013 年的一次造影发现回旋支局灶性狭窄还植入一枚支架（译者按：这样的病史，我们不发现点狭窄是不是不死心啊）。患者在 2018 年又被做了一次冠脉造影和乙酰胆碱激发试验。在激发试验期间，低剂量的乙酰胆碱可观察到了冠脉微血管痉挛。当剂量达到 100 μg 时，出现了前降支弥漫性的痉挛，而放了支架的回旋支病变处没有发生痉挛（译者按：尽管支架支撑力更强，阻挡了冠脉痉挛，但也不能随便对痉挛患者的狭窄部位放支架，因为痉挛常常是弥漫性的）。冠脉内注射 200 μg 硝酸甘油后仍可缓解痉挛和症状。冠脉痉挛确定，用尽了指南推荐的药物仍无疗效。开始在密切的临床观察下，使用 riociguat（译者按：利奥西呱，一种可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，该酶在调节血管紧张度中起关键作用。riociguat 被批准用于治疗肺动脉高压，用在冠脉痉挛属于超处方用药）。一开始 riociguat 用量是 0.5 mg，每天 3 次。在每周的随访过程中，逐步增加 riociguat 剂量，到 6 mg/天时患者症状明显改善，便不再加量。在 riociguat（6 mg/天）治疗 10 个月后，使用西雅图心绞痛问卷对患者的心绞痛症状和与健康相关的生活质量进行了定量评估（图 2）。
riociguat 治疗期间（第 4 周至第 46 周）基于西雅图心绞痛问卷（SAQ）的生活质量评估
使用液相色谱-串联质谱法分析了 riociguat 及其代谢产物 N-desmethyl-riociguat 的血浆浓度，结果血浆浓度呈剂量依赖性增加（图 3）。图 3. Riociguat 和 N-Desmethyl-Riociguat 血浆浓度
随访 46 周内测定的 Riociguat 的血浆浓度（黑色线条）及其代谢物 N-Desmethyl-Riociguat（灰色线条）：Riociguat 剂量逐渐增加（箭头是所指），第 6 周达到了 6 mg/天
患者 2020 年再次接受了乙酰胆碱激试验，用来验证 riociguat 的抗冠脉痉挛作用。令人惊讶的是，这次 100 μg 乙酰胆碱已不再诱发心外膜冠脉痉挛（图 4. A 和 B）。图 4. 2018 年和 2020 年的乙酰胆碱激发试验
A. 2018 年冠脉内注射 100 μg 乙酰胆碱后的左冠（红色箭头）出现广泛痉挛；B. 2020 年 riociguat 治疗后 100 μg 乙酰胆碱已不能引起心外膜冠脉痉挛了（绿色箭头）
我们也遇到过冠脉反复痉挛的患者，用尽了能想到的药物，包括剂量加到最大，心绞痛仍然还反复发作。该病例中超处方范围使用了可溶性鸟苷酸环化酶刺激物 riociguat，最终解决了这一难治性冠脉痉挛症患者的病痛。令人惊讶的是，还观察到了 riociguat 能抑制乙酰胆碱诱发的心外膜冠脉痉挛。10 个月的长期随访也显示了该药物对患者生活质量仍然有着显著的改善作用。
这些发现表明，可溶性鸟苷酸环化酶途径可能是冠脉痉挛患者的新型治疗靶点。期待进一步的随机对照临床试验来验证这一假设。
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