索拉非尼耐药伴AFP升高肝癌患者，二线首选雷莫芦单抗？未必！

多达三分之一的晚期肝细胞癌(aHCC)患者符合二线治疗的条件。目前，已有靶向药物获批肝癌二线治疗，与安慰剂相比，其疗效已得到证实。卡博替尼和雷莫芦单抗已被批准用于治疗索拉非尼经治的晚期肝细胞癌(HCC)患者，但雷莫芦单抗被限制用于血清甲胎蛋白(AFP) ≥400ng/mL的患者。那么对于这类患者，是否首选雷莫芦单抗呢？

AFP≥400ng/mL索拉非尼经治患者，

卡博替尼治疗PFS更长

近日，研究人员通过匹配调整的间接比较评估了两种药物在索拉非尼经治的AFP≥400ng/mL肝癌患者中的疗效和安全性。该研究是一项间接比较，使用来自CELESTIAL试验(卡博替尼)的个体患者数据(IPD)和来自REACH-2试验(雷莫芦单抗)的人群水平数据。为了与REACH-2研究一致，CELESTIAL研究人群仅限于一线接受索拉非尼且基线血清AFP≥400ng/mL的患者。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

在匹配和加权后，基线特征在人群之间得到平衡(REACH-2, N = 292；CELESTIAL，有效样本量= 105)。研究结果显示，卡博替尼和雷莫芦单抗的中位OS没有显著差异(10.6个月vs 8.7个月；p=0.104)，但卡博替尼的PFS明显长于雷莫芦单抗(5.5个月vs 2.8个月；p=0.016)。

在匹配调整后的人群中，3级或4级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率雷莫芦单抗比卡博替尼低，然而，两者之间与TRAE相关的停药率没有显著差异(p=0.271)。

综上所述，在对HCC索拉非尼治疗后和血清AFP升高患者二线接受卡博替尼和雷莫芦单抗的分析中，排列和加权过程有效地平衡了匹配调整后的 CELESTIAL人群和REACH-2人群之间的基线分布特征。卡博替尼和雷莫芦单抗治疗组的OS估计没有显著差异，但是卡博替尼组的PFS明显更长(增加了2.7个月)，几乎是雷莫芦单抗组的两倍。这些结果与初步分析和敏感性分析一致。一些3级或4级TRAE的发生率雷莫芦单抗比卡博替尼低，这可能是由于两种药物作用机制不同，但两者因TRAE导致的停药率没有显著差异。这些结果不能取代头对头随机对照研究（RCT）的结果，但在缺乏RCT证据的情况下，它们提供了间接的疗效和耐受性的比较数据，为之前接受过索拉非尼治疗的AFP升高患者的最佳二线治疗决策提供了依据。

肝癌二线靶向治疗药物比较

目前二线靶向药物就包括获批的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗，以及国产药物阿帕替尼，那么在索拉非尼耐药后，不考虑AFP变化情况，究竟哪款药物疗效更好呢？

在一项回顾性研究中，共入组92例索拉非尼耐药的患者，所有患者均为HBV相关性肝癌。58例患者接受了阿帕替尼治疗，34例患者接受了支持性治疗。研究主要终点是总生存率(OS)。研究结果显示，与支持治疗相比，对索拉非尼耐药的晚期HCC患者，阿帕替尼治疗与更长的生存期相关(中位OS: 7.0 vs 4.0个月，p<0.001)。多因素分析结果显示，肝肿瘤负荷和肝外扩散是阿帕替尼治疗后OS的独立预测因子。

另外，根据RESORCE研究、REACH-2研究以及CELESTIAL研究的结果，各靶向药在索拉非尼耐药后使用，所获得的的总生存见下图：

从上表来看，索拉非尼耐药后接受卡博替尼治疗的总生存数据最好，瑞戈非尼位列第二。但是，这几项比较并不是在同一项研究中进行的，因此，只能算是间接比较，具体索拉非尼耐药后哪款药物疗效最好，还需要进行更大规模的前瞻性研究来证实！

参考资料REFERENCE

Comparative Efficacy of Cabozantinib and Ramucirumab After Sorafenib for Patients with Hepatocellular Carcinoma and Alphafetoprotein≥400 ng/mL: A Matching-Adjusted Indirect Comparison

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