当PD1抗体遇上免疫相关肺炎，如何用好激素这把双刃剑？

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患者王某，男，63 岁，因频繁咳嗽就医，于 2017-09-08 气管镜组织活检示：（右上肺活检）鳞状细胞癌，PDL1（+）。肿瘤组织检测未发现驱动基因突变。当时的 PET-CT：右肺上叶近肺门不规则软组织肿块代谢活跃，肿块远端肺不张组织代谢较活跃，符合肺癌伴阻塞性肺炎；纵隔及双肺门淋巴结代谢活跃，双肺多发软组织及高密度结节部分代谢较活跃，考虑转移。

诊断： 右肺鳞癌 cTxN3M1a，IVa 期

一线治疗:

参加第一项新药临床试验：“紫杉醇胶束 + 顺铂 vs 紫杉醇 + 顺铂治疗晚期 NSCLC 的临床试验”（此研究于 1 年前结束），接受紫杉醇胶束 + 顺铂 × 4 周期化疗（2017-09-2017-12）

疗效评价：部分缓解（PR）

不良反应：手足麻木 II 级

4 周期化疗结束后定期复查， 于 2018-05-17 复查时影像评估 ：PD 。

一线联合化疗的 PFS：8 月余

二线治疗：

参加第二项新药临床试验：“晚期或/转移性肺鳞癌一线化疗进展后 PD-1 抗体（信迪利单抗） vs 多西他赛的 III 期临床研究”（此试验于 1 年前停止入组），随机到 PD1 抗体治疗组。

2018-05-31 ~ 2019-10-22 ：接受信迪利单抗（PD-1 抗体） 200mg，q3w，肿瘤退缩，获 PR，到目前单药治疗累计超过 25 个周期。

二线 PD-1 抗体单药的 PFS：已超过 1 年。

患者在 PD-1 抗体治疗期间，于 2019-11-12 以 胸闷、气喘 10 余天再次入院，复查 CT 示：右肺上叶占位及肺不张范围较 2019-09-09 缩小，双肺炎症（新出现）：

胸闷不伴有发热、胸痛等，周围血白细胞和中性粒细胞计数均在正常范围，降钙素原定量在正常范围，G 实验和 GM 实验均为阴性，经多学科会诊考虑为“免疫性肺炎”，停用 PD1 抗体，同时做痰培养等相关化验及检查均未发现异常，于 2019-11-12 开始每天 甲泼尼龙针 100mg 静滴，用药 72 小时（到 11-15）后胸闷症状明显缓解。

之后 甲泼尼龙针 逐渐减量：

2019-11-16 ~ 11-19  90mg/天

2019-11-20 ~ 11-23 80mg/天

11-24 ~ 11-26  70mg/天

11-27 改为口服 强的松 片，并逐渐减量

2019-11-16 开始服用复方磺胺甲恶唑（1 片 Bid po）

2019-11-16 ~ 11-26 注射头孢米诺针 2.0 ivgtt q12h

同时口服 奥美拉唑 胶囊、 阿法骨化醇 软胶囊及 碳酸钙 D3 片

肾上腺糖皮质激素用药 1 月后，复查 CT 示 肺部炎症好转：

【讨论】

免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床研究的数据显示，接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者，肺炎发生率小于 5%，3 级以上的肺炎发生率 0%~1.5%。

免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见。

ICI 毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素，糖皮质激素是常用的免疫抑制剂。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。G1~G2 的毒性一般选择口服的糖皮质激素制剂。不过，有时由于严重毒性来势凶险，例如心脏、肺毒性，要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素。使用糖皮质激素要及时，延迟使用（>5 天）会影响部分 ICIs 相关毒性的最终处理效果。为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（>4 周，有时需要 6~8 周或更长时间）。

激素如何选择、如何减量？

指南中提到要逐渐减量，总疗程 4 - 8 周，但减量过程中可能会反弹：激素使用剂量问题和减量方法值得商榷。另外，长期使用糖皮质激素可能会增加机会性感染的风险，对于 ≥ 4 周使用超过 20mg 泼尼松或等效剂量药物的患者，应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。长期使用糖皮质激素时，需补充钙剂和维生素 D。使用糖皮质激素治疗时，还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。

该患者在应用 PD1 抗体 18 月后出现免疫性肺炎，相较文献报道的免疫性肺炎中位发生时间略晚，提示我们在用药过程中要时刻警惕药物相关不良反应。既往曾有患者在应用激素过程中出现二重感染，该患者在激素用药过程中同时应用了复方磺胺甲恶唑，初始亦应用了头孢米诺抗炎治疗，目前一般情况良好，无不适症状，尚在激素减量中，近期将再次复查 CT。

关于免疫性肺炎的诊断和处理，欢迎同行提出您自己的宝贵意见。