原文：美国内布拉斯加州Omaha Nebraska发表在2020年7月Arthroscopy（IF：4.325）杂志。译者：河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)股骨头坏死科凌昊楠医生
文章网址：https://doi.org/10.1016/j.arthro.2020.07.027
开始正文之前，先科普两个专业名词：
富血小板血浆（platelets-rich plasma，PRP）是将全血经过离心后得到的富含高浓度血小板的血浆。1993年Hood等首先提出富血小板血浆（PRP）概念，并发现PRP含有丰富的血小板，其数目比全血中数目高3倍以上。血小板中含有大量的生长因子，如血小板衍生生长因子（PDGF），转化生长因子-β(TGF-β)，类胰岛素生长因子（IGF），表皮生长因子（EGF），血管内皮生长因子（VEGF）等。
骨关节疾病及软组织损伤领域均已广泛应用PRP治疗，如：退变性骨关节炎（膝关节、髋关节、踝关节等）、关节软骨损伤、肌腱韧带损伤（肩袖损伤、跟腱损伤、髌腱损伤、网球肘、高尔夫球肘）、肌肉损伤等。许多著名的运动员如高尔夫球明星泰格·伍兹、网球明星拉斐尔·纳达尔、篮球明星科比·布莱恩特等人，都曾因膝关节扭伤、慢性肌腱损伤等疾病而多次接受PRP治疗。玻璃酸钠，亦称透明质酸钠，广泛分布于人体的结缔组织中，在眼玻璃体、关节腔中几乎以纯态形式存在。1934年，眼科教授 Meyer 等首先从牛眼玻璃体中分离出玻尿酸并分析其结构。我国科学家凌沛学在国际上率先发明----利用生物技术发酵法生产玻尿酸（也称透明质酸或玻璃酸钠）。透明质酸是一大类物质而非某种物质，未经人为修饰的天然透明质酸在体内的代谢周期很短，依据分子量从小到大可以存留数小时到数日。工业或化妆品行业中更多称为透明质酸钠，医药行业中称为玻璃酸钠，大家常说的“玻尿酸”并不是一个正确的名称，只是人们衍生出来的通俗说法。玻璃酸钠可以促进表皮细胞的增殖和分化、清除氧自由基，预防和修复皮肤损伤，保持细胞水分含量和活性，对人体表皮的新陈代谢起到重要作用。骨科领域主要用于关节内注射改善骨关节炎症状。
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目的：比较关节腔内注射富血小板血浆(PRP)与透明质酸(HA)，治疗有症状的膝骨关节炎的成本及疗效。方法：使用PRP或透明质酸注射治疗有症状膝关节炎的疗效数据，是根据2015年之前文献中的高质量数据(一级证据)确定的，从这些数据中得出治疗的效用值。治疗所花费的费用是通过筛查在大型私立骨科诊所接受一定疗程PRP或透明质酸注射治疗本病的患者的平均费用来确定的。将治疗效用值和消耗的费用数据建立一个期望数据分析模型。结果：最终结果显示，PRP注射的生活质量获益为8635.23美元/年，HA注射的生活质量获益费用为5331.75美元/年。与透明质酸注射相比，PRP注射的初始花费成本更高(差异为1433.67美元)；然而，在注射后1年比较，PRP比HA更有效(更高的效用值)，效用值高出0.11QALYs (0.69 vs 0.58，P＝0.0062)。相对于HA而言，PRP注射的增量成本效益比为12628.15美元/QALY。结论：尽管PRP(8635.23美元/QALY)或透明质酸(5331.75美元/QALY)注射治疗有症状的膝关节炎被认为具有成本效益(每QALY的成本< 50000美元)，但PRP注射并不比透明质酸注射更具成本效益。然而，PRP在1年时明显更有效，并且与透明质酸相比，其成本-疗效比增量为12628.15美元/年。PRP注射治疗应被视为透明质酸注射治疗症状性膝关节炎的合理且可接受的替代方案。膝关节骨关节炎发病时会出现显著的关节疼痛症状，对患者的关节功能和生活质量会造成重大影响。不幸的是，膝关节骨关节炎非常常见，影响到美国4600万人，其中38%至47%的患者是60岁以上的老年人。据估计，仅在美国，骨关节炎的治疗比例就占所有医疗就诊的18%。每年消耗高达4600亿美元的费用。鉴于膝骨关节炎的流行，以及其治疗相关的巨额费用，有必要对此病的各种治疗方案的成本及疗效进行研究评估。关节内注射透明质酸(HA)是膝骨关节炎常用的非手术治疗方式。在最近的一项研究中对进行了全膝关节置换术的膝关节骨关节炎的治疗花费进行了调查，透明质酸注射在所有与膝骨关节炎相关的花费中排名第二(支付总额的16.4%，仅次于影像学，为18.2%)，在一些特定的治疗中花费排名第一(支付额的25.2%)。在经常使用透明质酸注射治疗的同时，其治疗有症状的膝骨关节炎的疗效最近受到了质疑。2015年的一项涉及透明质酸注射的双盲、随机对照试验的meta分析发现，尽管在统计学上结果有显著的治疗效果，但与安慰剂相比，没有一项达到有临床治疗意义的最低水平阈值。此外，国际骨关节炎研究学会和美国骨科医师学会等在膝骨关节炎治疗中使用透明质酸关节注射给出了相互矛盾的建议。用于治疗骨关节炎的关节注射富血小板血浆(PRP)在过去几年中引起了极大的反响。尽管涉及PRP注射的几项体外研究已显示出在治疗骨科疾病方面的大好前景，但PRP注射在治疗症状性膝骨关节炎方面的临床应用中却取得了喜忧参半的结果。最近发表的关于PRP注射液用于症状性膝骨关节炎的一级临床数据的系统综述揭示了PRP注射液与透明质酸相比的临床优势。关于干预措施的成本效益，已有研究表明，在常规护理之外注射透明质酸与单独常规护理相比具更高效益。Rosen等人研究了使用5种不同形式的透明质酸注射液治疗膝骨关节炎的成本效益，发现与单独常规护理相比，所有5种形式的透明质酸的治疗成本效益值均可接受(范围为5785.52美元/年生活质量获益花费[QALY]至9039.73美元/QALY)。本研究的目的是对一定疗程(共3次注射)关节内PRP注射与透明质酸注射治疗症状性膝骨关节炎的成本效益进行比较。我们假设，尽管一疗程的PRP注射治疗会产生较高的初始成本，但它也会产生较好的结果，因此比一疗程的透明质酸注射更具成本效益。
【模型设计】
本研究中使用的对照模型是使用公开可用的软件构建的(TreeAge Pro 2018TreeAge软件，马萨诸塞州威廉斯敦)。在该模型中，基本病例假定一名健康个体作为新患者接受骨科医生的检查，进行评估和治疗有症状的膝骨关节炎。在进行全面评估并获得适当的标准x光片后，假设个体已经接受了典型的保守(非手术)治疗措施，如口服药物、功能锻炼、物理治疗和关节内类固醇注射。如果这些最初的保守治疗措施失败了，那些没有满足潜在手术干预的指征和希望避免手术的患者可能会选择一定疗程的关节注射(HA或PRP )，以改善功能和缓解疼痛。模型中的所有患者都被认为对这些关节注射有同等的正常反应，按Meheux等人对高质量一级数据进行的系统审查所示，由他们各自的医师进行韦仕敦大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)进行评分。同时，模型中没有单独的“反应者”和“无反应者”组，所有患者都被认为在他们各自的组中病情有相同的改善。该模型运行了1年(两个周期，每一周期6个月)，符合在Meheux等人的系统综述中其研究进行的随访时间长度。在分析开始时分配这两组治疗方法的成本，并在6个月和12个月的时间点分配和累积绩效(效用值)
【消耗的费用】
根据医疗保险和医疗补助服务中心的费用表，本分析中包含的费用是根据在大型私人骨科诊所接受一系列透明质酸或PRP注射治疗症状性膝骨关节炎的普通患者产生的费用进行估计。对于这两组人来说，费用包括新病人最开始的咨询费和适当的膝关节X光片检查。对于接受一定疗程透明质酸注射的患者，额外成本包括产品本身的成本(Euflexxa费林制药，帕西潘尼，新泽西州)以及注射操作费用(当前程序术语代码20610)，共进行3次注射。对于接受一定疗程PRP注射的患者，额外费用包括“总费用”，其中包括注射操作的费用和包括PRP试剂盒在内的所有材料的费用。PRP组中的患者也被认为共接受了3次注射。症状性膝骨关节炎患者的其他常用辅助治疗方式(镇痛剂、物理疗法、医疗设备消耗等)的费用没有专门建模，因为这些治疗方式的使用在两组中设定是相同的(表1)。
【效用价值和有效性】
各种医疗条件下的治疗方案通常通过各自的QALY成本进行比较。为了获得该数据，用特定疗程的成本除以干预的有效性，以QALYs衡量。一个人与健康相关的生活质量是通过使用从0(代表死亡)到1.0(代表完全健康)的效用值来估计的。这些效用值反过来又被用来计算QALYs：将与健康相关的效用值乘以在特定健康状态下花费的时间长度。增量成本效益比(ICER)之后可用于比较特定条件下的各种治疗方案。ICER值的计算方法是用两种治疗方法的成本差除以两种治疗方法各自疗效的差:ICER＝成本差/效用差。在这一成本效益分析中，愿意支付的门槛值定为50000美元/QALY。本分析中使用的健康相关实用价值来自Meheux等人进行的系统综述。他们的系统综述评估了与包括透明质酸在内的其他关节内注射相比，关节内PRP注射治疗症状性膝关节骨关节炎患者的疗效。只有一级研究证据被参考并纳入分析。其共确定了6项研究，其中5项直接比较了关节内注射PRP和透明质酸。将这些一级研究的数据汇集在一起，Meheux等人表明，尽管干预后两组的总WOMAC评分均有所提高，但在3至6个月和6至12个月时，两组之间有统计学上的显著差异，PRP优于透明质酸(表2)WOMAC评分是膝关节疾病(包括骨关节炎、软骨缺损和前交叉韧带损伤)的常用疗效衡量标准。研究表明，WOMAC问卷具有“充分的内部一致性和良好的外观、内容和结构效度”，可用于评估膝关节疾病(包括骨关节炎等)。因为WOMAC评分是评估膝骨关节炎患者治疗的常用评分系统，所以可以通过构建模型来将WOMAC评分转换成估计的健康相关效用值。在这项成本效益研究中，我们使用了巴顿等人提出的模型来估计效用值：预估的EQ-5D效用评分＝-0.3474012785＋(-0.0005977709×WOMAC总分)＋(e0.0001081560×WOMAC总分2)＋(0.0326027536×年龄)＋(-0.0002352456×年龄2)＋(0.0475889687×性别)，其中女性患者的性别等于1，男性患者的性别等于0。选择这一特定模型是因为它使用了WOMAC总分来转换效用值。WOMAC总分是Meheux等人进行的系统综述中报告的主要结果指标。此外，由于该特定模型(Barton等)使用性别作为变量之一，我们对每个男性患者和女性患者的WOMAC总分进行建模，然后确定这两个值的平均值；该平均值被用作成本效益模型中的效用值(表2)。
【享受的优惠】
【敏感性分析】
进行了敏感性分析，以确定输入值的变化将如何影响模型的结果。对PRP组和透明质酸注射组的成本和效用值进行了阈值敏感性分析。
【基本案例】
数据模型结果比较显示，一定疗程PRP注射的QALY成本为8635.23美元，一定疗程透明质酸注射QALY成本为5331.75美元。在模型中假设的基本情况下，一定疗程PRP注射较透明质酸注射的初始成本更高(差异为1433.67美元)；然而，注射后1年结果分析，PRP注射比透明质酸注射高出0.11QALY的效用值(更高的实用价值)（表2）。使用PRP注射的ICER为12628.15美元/QALY。
【敏感性分析】
注射产品成本:透明质酸及PRP
在一般正常情况下，透明质酸注射产品的成本为每针141.03美元。阈值敏感性分析显示，如果一次注射透明质酸的成本高于292.16美元/次，那么一定疗程PRP注射将比透明质酸注射更具成本效益。同样，PRP注射液的成本(675美元，包括PRP试剂盒、注射操作和所有相关材料)需要低于398.88美元，才能认为一定来疗程PRP注射比透明质酸注射更具成本效益。
干预的有效性:透明质酸和PRP
在一般正常情况下，在1年治疗周期中，接受一定疗程PRP注射的个体的效用值从0.44提高到0.69(提高了0.25)(表2)。相比之下，注射透明质酸组的个人效用值提高了0.14(表2)。为了使一定疗程PRP注射比透明质酸注射更具成本效益，阈值敏感性分析显示，接受一定疗程PRP注射的个体需要达到效用值大于0.4(效用值≥0.84，1年随访时间)。同样，如果接受透明质酸注射的个体效用值小于0.09(效用值≤0.53，1年随访时间)，那么PRP注射将被认为比、透明质酸注射更具成本效益。该成本效益分析显示，用于治疗症状性膝骨关节炎的一定疗程透明质酸或PRP注射被认为具有成本效益(每QALY成本< 50000美元)；然而，透明质酸注射(5331.75美元/ QALY)比PRP注射(8635.23美元/QALY)更具成本效益。因此，我们的假设被否决了。尽管一系列的PRP注射比一系列的透明质酸注射贵1433.67美元，但在模型的1年治疗期内，它也与更高的效用值(更好的结果)相关(ICER 12628.15美元/QALY)。然而，这一分析的结果是基于文献中的几个假设。其中一个假设是一定疗程PRP或透明质酸关节内注射治疗症状性膝骨关节炎的改善程度或疗效。本分析中使用的预估报告的结果测量(WOMAC评分)基于Meheux等人进行的系统综述的结果。他们的系统综述仅包括来自体内人体研究的一级数据，该研究使用关节内注射PRP治疗症状性膝骨关节炎，至少随访6个月。共有6项研究符合标准并被纳入分析，WOMAC评分是评估症状改善最常用的指标。该系统综述的结果显示，尽管与基线相比，两组的WOMAC评分均有显著改善，但在第3至6个月的时间点(从基线的52.36分至PRP组的28.5分，从基线的52.05分至透明质酸组的43.4分)内，WOMAC评分有更多的提高。平均差值为14.9；同时6-12个月的时间点(从基线的52.36到PRP组的22.8，从基线的52.05到透明质酸组的38.1；平均差值15.3；自2016年发表以来，这一系统综述的结果得到了更多高质量数据研究的参考和引用。自Meheux等人发表本研究中使用的系统综述以来，已在同中类别的文献中发表了几项额外的随机对照试验。这些研究中有两项在6个月或12个月时显示疼痛或功能结果评分无显著差异。其中Filardo等使用国际膝关节文献委员会(IKDC)的主观评分、膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS)、欧洲生活质量-视觉模拟量表(EQ-VAS评分）和Tegner评分在其研究中3个月和6个月时没有发现统计学上的显著差异。类似地，Montanez-Heredia等在KOOS、欧洲生活质量量表(EuroQOL)评分和视觉模拟量表(VAS)评分3个月和6个月时没有发现统计学上的显著差异，尽管PRP组在3个月随访时EuroQOL和VAS评分的趋势(EuroQOL为0.15，VAS为0.22)和6个月随访时的KOOS值(0.068)有上升。在2017年发表的一项随机对照试验中，Cole等人报告显示，在接受PRP和透明质酸治疗的症状性膝骨关节炎组之间，其主要疗效指标(WOMAC疼痛评分)没有显著差异；然而，他们在第24周和第52周的二级结果测量(包括IKDC和VAS评分)中发现统计学上存在显著差异，说明PRP优于透明质酸。此外， Gormeli等人的一项一级数据研究显示，在比较一定疗程3次PRP注射与透明质酸注射时，6个月时EQ-VAS拟评分和IKDC主观评分有统计学上的显著差异。在另外两项随机对照试验的1年随访中，与使用透明质酸治疗膝骨关节炎相比，使用PRP治疗在WOMAC和VAS评分的统计学调查中有显著差异。最近Zhang等人对这6个额外的随机对照试验和3个前瞻性研究以及Meheux等人的研究中包含的大部分数据进行了meta分析。他们的分析结果显示，尽管在任何时间点上EQ-VAS评分没有显著差异，但WOMAC总评分在3、6和12个月时其统计学上存在显著差异(P <0 .05)，提示治疗症状性膝骨关节炎PRP优于HA。在6个月和12个月时，WOMAC总评分的平均差异优于本分析中使用的平均差异。在Meheux等人用于成本-效益分析的研究中，WOMAC总分在6个月时的平均差异为14.9，在12个月时的平均差异为15.3，说明PRP优于HA，而Zhang等人的研究以及随后的附加一级和前瞻性数据显示，WOMAC总分在6个月时的平均差异为14.18，在12个月时的平均差异为15.25，这也提示PRP优于HA。值得注意的是，上述系统综述和荟萃分析中包含的关于关节内PRP或透明质酸注射治疗膝骨关节炎的个体研究存在差异。透明质酸组的研究在患者接受注射的次数以及透明质酸产品本身的分子量(低分子量与高分子量)方面有显著差异。同样的，PRP组的研究在PRP产品的白细胞和血小板浓度、活化剂的存在和注射次数方面也有很大差异。因此，尽管我们认为这些证据总体上支持使用PRP作为关节内透明质酸的可接受替代物， 很难就理想的PRP治疗方案(白细胞缺乏还是白细胞丰富、注射次数等)做出强有力的结论。此外，在成本效益分析中，我们通过使用Barton等人推导的方程获得了效用值。在他们的研究中，他们获得了各种膝关节疼痛治疗后6、12和24个月的总WOMAC和EQ-5D评分的基线。然后，这些数据被用于创建一个方程，该方程可以使用WOMAC总得分来估计包括骨关节炎在内的膝关节相关病变患者的相关EQ-5D健康相关效用得分。以前已经有类似的模型创建；然而，这些模型使用WOMAC的单个组成部分得分(功能、疼痛和僵硬)来预测EQ-5D得分。因为我们的成本-效益分析中使用的结果数据在Meheux等人的一级系统综述中作为WOMAC总得分给出，而不是WOMAC的单个部分得分，我们选择使用巴顿等人提出的方程式来估计疗效相关的效用值。在以前公布的成本效益分析中，也使用了类似的方法将WOMAC得分转换为效用值。如前所述，本分析中包括的成本费用是根据在大型私人骨科诊所接受症状性膝骨关节炎评估和治疗的患者平均花费估计的。除了新患者的咨询费和x光片费用之外，接受透明质酸治疗(3次注射)的组中包括透明质酸钠的费用(141.03美元/次注射)，以及注射操作费用(56.08美元/次注射)。这与文献中报告的透明质酸注射的成本一致。本分析中用于3次注射PRP的成本为675美元。该成本包括注射操作本身的成本，以及PRP套件和任何相关材料的成本。虽然PRP注射治疗膝骨关节炎的费用在不同的供应商和地区之间有很大的差异，但我们成本效益分析中使用的PRP注射液的费用与文献中报告的费用相似(Piuzzi等人报告的平均费用为714美元，标准偏差为144美元)。与PRP注射液相比，透明质酸注射液的一个潜在优势是易于使用。PRP注射需要抽血、离心和用PRP产品制备注射器，而透明质酸注射产品是“现成的”，可以快速制备和立即给药。这项研究并非没有局限性。如前所述，对于有症状的膝骨关节炎患者，其他常用的保守治疗措施，如口服或局部镇痛药、物理治疗和医疗设备消耗费用没有专门建模，因为PRP组和透明质酸组之间的使用被认为是相等的。此外，本分析中使用的成本可能因区域不同、合同协议差异、保险状态等而有很大差异，并且它们可能无法推广到整个社区。另一个限制是，在本研究中，PRP注射所涉及的时间没有专门建模；相比之下，注射透明质酸只需要很少的准备时间，因为这是一种现成的产品。本研究中也没有特别模拟任何与关节内注射PRP或HA对膝关节产生不良影响的分析。虽然在我们的成本效益分析中使用的Meheux等人的系统综述中没有具体分析这些不良事件，但其随后的系统综述调查并报告了与PRP和透明质酸注射相关的不良事件，发现这些不良事件通常是“轻度”和自限的，在PRP和透明质酸注射组之间没有统计学上的显著差异。尽管PRP(8635.23美元/年)或透明质酸(5331.75美元/年)注射治疗有症状的膝骨关节炎被认为有良好的性价比(QALY成本< 50000美元)，但PRP注射并不比透明质酸注射更具成本效益。但是，在注射1年后，PRP与HA相比在明显更有效，ICER为12628.15美元/QALY。一定疗程PRP注射应被视为HA注射治疗症状性膝骨关节炎的合理和可接受的替代方案。
