图 | 创始团队，从左到右分别是 Rick Klausner 、Stan Riddell、Crystal Mackall、David Baker 和 Nick Restifo（来源：Lyell 官网）执行总裁兼前首席执行官 Rick Klausner 博士集科学家、创业者和投资人身份于一身，他是 CAR-T 疗法的先驱人物，2013 年联合创办 Juno，还曾创办癌症早筛独角兽 GRAIL。同时，他还是风投公司 The Column Group 的执行合伙人。研发负责人 Stan Riddell 曾联合创立了 Juno，并在福瑞德・哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）从事了近 30 年过继细胞疗法研究。科学创始人 Crystal Mackall 博士是斯坦福癌症研究所副主任，T 细胞耗竭领域的先驱人物。另一名联合创始人 David Baker 博士是华盛顿大学蛋白质设计研究所所长，其蛋白质工程的新方法提高了细胞疗法的精确度和安全性。研究部执行副总裁 Nick Restifo 博士是 T 细胞疗法领域的先驱人物，在国家癌症研究所从事近 30 年，曾担任癌症登月计划（Cancer Moonshot）过继性细胞疗法领域的免疫学卓越中心主任兼主负责人。多名顶级专家加盟，lyell 的研发实力不容小觑。手握两大王牌，瞄准实体瘤一直以来，细胞疗法在实体瘤上效果有限，进展比较缓慢。全球共获批 5 款治疗血液瘤的 CAR-T 疗法，而无 1 款针对实体瘤的细胞疗法。实体瘤治疗面临着诸多难题，包括 T 细胞在肿瘤微环境中容易耗竭。Rick Klausner 曾在论坛分享 T 细胞疗法在实体瘤上的两大障碍，他认为挑战主要在两个方面：一是 T 细胞耗竭，导致 T 细胞失去杀伤肿瘤细胞的功能；二是 T 细胞的干细胞特征不够持久，导致 T 细胞疗法的持续增殖和更新能力有限。Lyell 认为，提高 T 细胞的 “素质”、延缓 T 细胞衰竭（T cell exhaustion）是改善 T 细胞疗法的关键。Lyell 攻克实体瘤的底层技术在于其技术平台 ——Gen-R 和 Epi-R，其计划利用这两个技术平台解决细胞疗法在实体瘤中的难题。Gen-R 即优化过表达 c-JUN，解决的是肿瘤微环境中 T 细胞易耗竭问题，而 Epi-R 则是重新编程 T 细胞，增强 T 细胞持久的干性（stemness），并保持 T 细胞的多克隆性。具体来说，Lyell 的科学创始人 Mackall 博士开发了一种逆转 T 细胞耗竭的策略 —— 体外基因重编程，即通过基因修饰 T 细胞，实现 c-JUN 过表达，以此克服 T 细胞衰竭。早在 2019 年，Mackall 团队在 Nature 发文，研究显示 c-JUN 的功能缺陷是 T 细胞耗竭的关键原因，过表达 c-JUN 可以增强 CAR-T 细胞疗法抗肿瘤活性，这为 CAR-T 攻克实体瘤提供了新思路。目前，Gen-R 技术已经应用于 Lyell 的产品管线中。
（来源：Nature）体外培养的 T 细胞能否保持干性也是过继性 T 细胞疗法成功与否的一大关键。Lyell 的研究执行副总裁 Nicholas Restifo 提出了一种新的抗癌思路 ——T 细胞的 “干性”。2019 年，其团队在 Science 封面上发布最新研究，研究指出，肿瘤所处的高浓度钾离子环境能够使 T 细胞保持一种 “干细胞状态”（stem-like state），也就是具有自我更新、自我复制、扩增等活性，从而可以持久抗击肿瘤细胞。Lyell 的 Epi-R 技术平台就是基于这些研究搭建，该平台可以生产具有持久干性的 T 细胞群体。
