虎杖抗高尿酸血症有效成分群的研究

高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱导致体内尿酸过多或(和)尿酸排泄减少所引起的一组异质性疾病,可引起痛风,引发心血管疾病、代谢综合征及慢性肾脏病等一系列危害人类身心健康的疾病。高尿酸血症主要通过两条途径来控制,一是降低尿酸生成,二是促进尿酸排泄,黄嘌呤氧化酶是尿酸生成关键酶,能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸,因此是降低尿酸药物的作用靶点,研制高效、低毒和作用机制明确的抗高尿酸血症药物已成为国内外研究的热点和难点。经课题组前期研究发现,虎杖提取物具有一定的抑制活性,对其物质基础和作用机制进行研究后,首次发现决明酮-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷可显著地作用于黄嘌呤氧化酶靶点发挥抗高尿酸血症作用,同时发现大黄素-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷具有潜在抑制黄嘌呤氧化酶作用,虎杖苷和白藜芦醇通过促进尿酸排泄发挥降尿酸作用。在前期研究工作的基础上,本研究在明确物质基础和作用机制的基础上制备虎杖抗高尿酸血症有效成分群,为高尿酸血症的治疗提供新思路。根据新药管理办法的要求,需要对有效成分进行含量测定,必须有各个组分的对照品,经市场调研发现目前决明酮-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷对照品是难以买到的,因此对这两种对照品进行了制备,以用于工艺的研究和质量标准的研究。综合运用大孔吸附树脂柱色谱、十八烷基硅烷键合硅胶柱色谱、高效液相色谱及高速逆流色谱等手段从虎杖50%大孔洗脱部位制得两个对照品,采用高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-DAD)法对其进行了纯度测定,经不同色谱柱和洗脱梯度检测结果表明各对照品均为一个主色谱峰,均未出现异常峰;以不加校正因子的主成分自身对照法测定各对照品的纯度,质量分数均大于98%,符合含量测定用对照品要求。根据新药审批管理办法的规定,需要对原料、有效部位和制剂分别建立含量的质量标准,在中国药典中对虎杖药材的质量控制是对虎杖苷与大黄素的水解产物进行了测定,这一标准难以满足虎杖有效成分群新药研发的质量控制要求,因此建立了虎杖药材的质量标准,在建立的过程中应用了绿色溶剂聚乙二醇作为提取溶剂并对不同产地不同批次虎杖药材中降尿酸有效成分的含量进行了测定。采用微波辅助提取法,对提取溶剂、提取温度、提取时间、提取功率等条件对提取的影响进行了考察研究,结果表明,聚乙二醇200浓度为60%,提取温度为80℃,提取时间为10 min,提取功率为700 W时效果最佳,并进行了线性关系、重复性、重现性和稳定性等方法学考察,均符合要求。在制备工艺的研究中已确立了抗高尿酸血症的有效组分,为了最大限度地保留有效成分,得到杂质少且纯度更高的有效成分群,对大孔树脂分离工艺的相关参数进样了研究。以树脂的最大吸附量和解吸率为考察指标,对静态吸附与解吸,动态吸附与解吸过程中的重要参数进行了研究,最终得到最佳的分离纯化工艺。经研究发现HPD-600树脂效果较好,其最佳的工艺条件为:装柱体积60 m L(1 BV),虎杖样品溶液(虎杖苷、白藜芦醇、决明酮-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和大黄素的的质量浓度分别为0.7477,0.0688,0.0437,0.2763和0.1343mg·m L-1)上样量2 BV,上样流速1 BV·h-1,吸附平衡后先用去离子水(4 BV)和10%乙醇(4 BV)去除部分杂质,再以1 BV·h-1的流速用90%(10 BV)的乙醇溶液进行洗脱,最终得到虎杖降尿酸有效成分群,其含量可由21.46%提高至31.34%,回收率为86.59%。应用HPD-600树脂对虎杖中的降尿酸有效成分群进行纯化,其工艺稳定可行,具有高效、低毒、吸附与解吸性能良好的特点,并且应用价值较高。本论文研究结果为虎杖抗高尿酸血症药物研究提供科学依据,为开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础,具有重要的学术意义和实际应用价值。

2021-05-17 原文

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