错杀“好人”？《自然》子刊：阿尔茨海默病的一些治疗或许适得其反

▎药明康德内容团队编辑

阿兹海默病是全世界最为流行的神经退行性疾病，患者表现出认知能力的不断下降，而其大脑中，β淀粉样蛋白在细胞之间积聚成斑块被认为是一种典型的病理特征。

▲本研究有助于我们认识不同的淀粉样蛋白沉积的作用（图片来源：NIH Image Gallery from Bethesda, Maryland, USA / Public domain）

多年来，人们认为淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的原因，诸多科学研究也投入到了如何清除这些有毒斑块，试图由此逆转病情。然而，十多年来，多个临床试验均以失败告终，这也让人们对淀粉样蛋白斑块的具体角色产生了怀疑。

近日，来自Salk研究所的一支科研团队在《自然》子刊Nature Immunology上发表论文，对一类淀粉样蛋白斑块的“毒性”提出了新的观点。他们发现，这类蛋白斑块的产生，作用是保护脑细胞，因此清除蛋白斑块的疗法有可能带来弊大于利的后果。

淀粉样蛋白斑块有多种不同的形式，其中以“松散型”和“致密核”（dense-core）两种最为常见，并且都被普遍认为是由过量产生的淀粉样前体蛋白（APP）而自发形成的。

但在这项研究中，科学家们对其中以“致密核”为特征的淀粉样斑块提出了新的看法。“我们发现，这类致密核斑块并非自发形成。事实上，我们认为它们由小胶质细胞建立，属于一种保护机制。”负责这项研究的Greg Lemke教授指出。

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，传统观点认为这类细胞应该“吃掉”蛋白沉积，抑制斑块的形成。在Lemke教授先前针对小胶质细胞的研究中，他们发现脑细胞死亡后，细胞内部的一些脂质分子会向外翻出，发出“我死了，吃掉我吧”的信号。小胶质细胞则通过表面蛋白TAM受体，识别相关信号，进而吞噬这些死细胞。

顺着这一发现，这支团队注意到，不仅是死细胞，在阿尔茨海默病中普遍存在的淀粉样斑块也会发出同样的“吃掉我”信号。利用小鼠模型，研究人员首次通过实验证明，配备TAM受体的小胶质细胞也确实会基于这些信号识别并吞噬淀粉样斑块。

▲在阿尔茨海默病模型小鼠的大脑中，观察到缺少TAM受体的小胶质细胞（白色）围绕着致密核蛋白斑块（红色）（图片来源：参考资料[2]；Credit：Salk Institute）

进一步通过实时成像技术追踪致密核蛋白斑块后，研究人员发现了令他们大吃一惊的结果：当小胶质细胞吃掉一个松散形斑块后，它会将吃掉的β淀粉样蛋白转移到一个高度酸性的细胞器内，并将其转化为致密的聚集物然后排出，形成致密核蛋白斑块。借助这种方式，小胶质细胞得以清除细胞之间的碎片，作为应对神经炎性和神经退化的一种良性补偿。

“从我们的研究结果来看，当致密核斑块很少时，似乎对神经细胞更有害。”第一作者Huang Youtong博士解释道，“当松散形斑块更多时，我们看到了大量营养不良的神经突起，这是神经元受损的标志。”

▲本研究通讯作者Greg Lemke教授和第一作者Youtong Huang博士（图片来源：参考资料[2]；Credit：Salk Institute）

Lemke教授补充说：“消除致密核蛋白斑块的试验相对失败，有人因此提出这些结果反驳了β淀粉样蛋白对大脑有害的观点。但我们主张，β淀粉样蛋白仍是有害的，但你得去区分致密核斑块是否有害。”

基于这一发现，研究团队为阿尔茨海默病的治疗提出了一个新的方向，例如提高小胶质细胞上TAM受体的表达，从而加大对松散型斑块的识别，加速致密核斑块的形成。研究团队相信，寻找新的疗法必将终结阿尔茨海默病药物临床试验的失败。

参考资料

[1] Youtong Huang et al., (2021) Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5

[2] In surprising twist, some Alzheimer’s plaques may be protective, not destructive Retrieved Apr. 19, 2021 from https://www.salk.edu/news-release/in-surprising-twist-some-alzheimers-plaques-may-be-protective-not-destructive/