营养疗法对头颈部癌放化疗营养状况影响的前瞻研究

　李昉，李厨荣，李涛

　王俊超，吕家华，梁龙　

四川省肿瘤医院研究所

四川省癌症防治中心　

电子科技大学医学院　

　　目的：探讨营养疗法对头颈部肿瘤患者以铂为基础双药化疗联合放疗患者营养状况的影响。

　　方法：选取本院治疗的96例头颈部肿瘤患者，随机分为营养疗法组（研究组，48例）和日常饮食组（对照组，48例），治疗过程中分别给予营养疗法和日常饮食，观察两组患者治疗期间的营养状况变化，以体重变化为主要观察指标，同时比较其他营养相关血液学指标，应用SPSS19.0软件进行相关统计分析。

　　结果：两组患者在治疗期间均出现了不同程度的体重丢失、骨髓抑制和营养相关指标下降。其中营养疗法组的体重丢失明显低于日常饮食组，具有统计学差异（P=0.001）；白细胞、淋巴细胞、血红蛋白减少的发生率更低（P=0.009、P=0.000、P=0.033）；且低蛋白血症，低钙、低镁血症的发生概率和严重程度均低于对照组（P=0.010、P=0.020、P=0.006），具有统计学差异。另外，研究组中、重度急性期反应蛋白升高的患者比例明显低于对照组，具有统计学差异（P=0.000）。

　　结论：营养疗法可以改善头颈部肿瘤放化疗的营养状况，体重丢失的发生率更低，而且白细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血浆白蛋白等血液学指标下降的发生率低，减轻了治疗相关毒副反应，但是否会带来长期生存获益还有待进一步研究。

通讯作者：李涛（litaoxmf@126.com）

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(2):168-173.

　　头颈部肿瘤为全球第七大肿瘤【1】，因其特殊的解剖学结构和生物学行为，同步放化疗在中晚期头颈部肿瘤治疗中具有重要地位，尤其对于鼻咽癌，同步放化疗可获得总体77.1%以上的5年生存率【2】；而对于其他非鼻咽癌的头颈部肿瘤，放化疗作为综合治疗的手段之一，在治疗肿瘤的同时，还可以很好地保留器官功能。头颈部肿瘤本身可影响患者味觉、咀嚼，吞咽等功能，故治疗前多存在营养不良【3】；同步放化疗会引起患者一系列消化道症状及黏膜反应，加重急性毒性反应，进一步增加了患者营养不良风险，最直观表现可引起患者体重丢失、耐受性差、影响治疗进程甚至中断治疗，影响结局。目前指南【4】和共识【5】推荐放疗联合以铂类为基础的单药或双药化疗，临床上考虑到患者治疗的严重毒副反应，多以单药联合放疗为主。但也有研究显示，对于一些晚期肿瘤患者，双药联合放疗可以提高肿瘤近期反应率，但对于高强度双药化疗联合放疗毒性作用大，患者耐受性更差，导致治疗中断，影响长期疗效。治疗期间采取适当的营养疗法措施，理论上可以改善患者营养不良状况，尤其保持患者体重，增强机体修复能力，减轻患者治疗的毒副反应，减少非计划性中断治疗的发生率，进而提高总体疗效。基于上述背景，我们开展了这项营养疗法对头颈部肿瘤患者以铂为基础双药化疗联合放疗患者营养状况影响的前瞻单中心研究。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料

　　选取2014年12月～2016年6月期间在我院治疗的选择同步放化疗方案的头颈部肿瘤患者96例，采取随机数字表法进行随机分组，其中营养疗法组患者（研究组）48例，日常饮食组患者（对照组）48例。入选患者病理确诊为鳞状细胞癌，其中鼻咽癌43例、喉癌12例、下咽癌10例、口咽癌10例、口腔癌15例、鼻腔鼻窦癌6例，具体临床特征见表1。分别收集治疗前1周内、治疗期间（每周一测量1次）及治疗结束2周内的患者体重及白细胞总数、中性粒细胞总数、淋巴细胞总数、血红蛋白、血浆白蛋白，钙镁离子等实验室检查资料。

表1　两组患者临床基本特征

　　1.2　入选及排除条件

　　入选条件：①年龄18～70岁；②所有入选患者必须有确切病理学诊断；③卡氏评分（KPS）≥70分；④具有根治性或术后同步放化疗指征；⑤既往未接受过放化疗；⑥肝肾功能正常；⑦无放化疗禁忌证且能最终完成预定放化疗方案；⑧入院时患者主观整体评估量表（PG-SGA）总体评分B级以上；⑨签署放化疗知情同意书。

　　排除标准：①血液系统疾病；②心、肝、肾、肺等器官严重器质性疾病；③哺乳及妊娠期妇女；④其他恶性肿瘤病史；⑤精神障碍性疾病；⑥既往有高血压、糖尿病、甲亢等代谢相关疾病。

　　1.3　营养筛查及营养疗法

　　对于初入院符合入组条件的患者均采用PG-SGA量表进行营养状况综合评估，治疗期间每周评价患者营养状况。对照组仅按自身日常饮食指导，当患者治疗期间出现严重不良反应，不能耐受时才考虑给予静脉营养疗法及相应的对症支持治疗，必要时中断治疗，但中断时间不超过5个治疗日，否则考虑研究出组；而研究组，针对B级评分以上治疗初期即给予营养疗法。目前营养疗法的影响因素多，实施困难，且存在争议【6】；主要营养疗法措施包括经口进食，肠外营养和肠内营养【7】，而全肠内营养是肿瘤患者营养疗法的最佳模式【8】。本研究组干预方法：治疗初期，患者如不存在进食障碍，给予饮食指导（营养宣教及营养搭配）和经口营养补充（TPF），并按照专家共识推荐【9】，给予25～30kcal/kg/d估算每日所需量，且每周均要再次进行营养评估，适时调整患者能量需要；当患者出现进食障碍时或营养评估分数增加时，考虑给予鼻饲（TPF）肠内营养，辅以相应的对症支持治疗。

　　1.4　放化疗方案及血液学检查频率

　　入选病例均采取了同步放化疗治疗模式，放化疗方案为：化疗方案：①PF方案（顺铂25mg/m²/d1-3＋5-氟脲嘧啶500mg/m²/d1-3）；②TP方案（紫杉醇135mg/m²/d1＋顺铂25mg/m²/d1-3）或（多西他赛75mg/m²/d1＋顺铂25mg/m²/d1-3），以21～28天为1个周期，共化疗2～4个周期。放疗方案：所有患者均采用图像引导适形调强治疗，总剂量：肿瘤原发病灶、阳性淋巴结（GTV）66～76Gy，2.0～2.3Gy/次，1次/日，5次/周，肿瘤亚临床区域（CTV）50～66Gy，1.8～2.1Gy/次，1次/日，5次/周，淋巴结引流区临床靶区（CTVln）50～54Gy，1.8～2.0Gy/次，1次/日，5次/周。治疗在6～7周内完成。放化疗前常规给予患者全面评估血液学指标，治疗期间及结束两周内，血常规检查为每周1～2次，当患者出现骨髓抑制时，给予相应对症处理，并增加检查频率，生化指标检测为每周1次，当出现严重异常时，给予对症处理，并增加检查频率；检测方法和标准均为我院检验科统一制定。

　　1.5　统计学方法

　　数据采用SPSS19.0软件进行分析，两组率的比较采用卡方检验，等级资料的比较应用曼-惠特尼U秩和检验，当P＜0.05时表示差异具有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　两组患者治疗期间体重变化程度比较

　　所有患者均出现了不同程度体重丢失，见表2，且大多数患者在放疗2周后，出现口腔黏膜炎反应，食欲下降，摄入减少，每周测量体重发现在治疗开始2～4周内，体重变化明显。对照组较研究组体重丢失程度更明显，具有统计学差异（P=0.001）。

表2　两组患者放化疗期间体重变化

　　2.2　两组患者治疗期间血象指标变化比较

　　两组患者放化疗期间均出现了骨髓抑制，见表3，均给予了相应的对症处理，但对照组较研究组出现白细胞总数、淋巴细胞总数及血小板减少、贫血的发生概率更高，两组之间均具有统计学差异。

表3　两组患者放化疗期间血象变化程度比较

　　2.3　两组患者治疗期间血生化指标变化比较

　　两组患者放化疗期间均有不同程度的营养缺乏，见表4，主要表现为血浆低蛋白血症、低钙、低镁、低钾、低钠及低密度脂蛋白减少和甘油三脂减少等，其中部分生化指标两组间比较具有统计学差异。

表4　两组患者放化疗期间生化指标变化比较

　　2.4　两组患者治疗期间急性反应蛋白变化比较

　　患者放化疗期间多伴随有局部炎症发生，表现为急性反应蛋白升高，研究组中、重度急性反应蛋白升高的患者比例明显低于对照组，具有统计学差异，见表5（P=0.000）。

表5　两组患者放化疗期间急性反应蛋白变化

　　3　讨论

　　3.1　营养疗法对肿瘤放化疗期间体重变化的影响

　　恶性肿瘤营养不良现象普遍，在治疗前、治疗期间及治疗后均可发生。对于头颈部肿瘤治疗前营养不良发生率高，放化疗期间及治疗结束时，营养不良发生率更高【10】。临床表现主要为体重丢失，而且其影响因素众多，究其主要因素包括：肿瘤疾病本身，治疗相关副反应和人口学特征差异。对于头颈部肿瘤，其特殊解剖学位置及其重要生理功能，通常会伴随味觉、嗅觉异常，咀嚼、吞咽功能障碍等，影响患者食欲，导致摄入不足，体重丢失【11,12】；且晚期肿瘤本身呈进行性消耗状态，会进一步加重营养不良【13】，随着时间延长，患者呈现为进行性体重丢失，甚至恶液质。而且针对不同原发灶的肿瘤，营养发生率也可能会有不同，本研究纳入的中、晚期肿瘤患者较多，故在入院评估时两组在6个月内出现体重丢失大于3%的患者比例分别为44%和46%。其次，放化疗为重要治疗手段，在杀伤肿瘤的同时，会对正常组织造成损伤，引起口腔黏膜、咽喉部黏膜、气道黏膜及食管黏膜炎性反应，导致患者进食减少【14】、体重丢失及一系列营养不良表现【15,16】，严重情况可导致治疗中断【17】。关于放疗反应与体重变化的研究发现，放疗10次开始出现黏膜反应，到20次时皮肤和黏膜反应更严重【18】，体重也随放疗次数增加呈持续下降。另外对于不同的放疗技术和化疗方案也会对营养不良产生差异，但并不能减少对营养的需求【19】，本研究中也发现在放化疗2～4周时，患者出现严重口腔黏膜炎反应，进食困难、体重丢失也最明显，对照组表现更严重，其中体重丢失＞10%的患者比例高达8.3%，而治疗组未出现体重丢失＞10%的患者；随之出现了严重的骨髓抑制和低蛋白血症，低钙、低镁血症等，甚至治疗中断。如果治疗前早期给予营养疗法，可有效改善患者营养状况，提高耐受性【20】。另外，患者的人口学特征，包括教育背景、心理障碍、经济拮据等差异，可能导致营养状况不一致，体重丢失程度可能会不同，本研究因病例数少，故未采取更深入的方法进行分析。

　　3.2　营养疗法对肿瘤放化疗期间血液学变化的影响及结局关系

　　放化疗作为肿瘤治疗的重要手段，本身可以引起患者部分器官功能异常及严重的骨髓抑制，最终表现为血液学指标的变化【21,22】。如果患者治疗期间出现严重营养缺乏，可加重器官功能异常、出现恶性循环、导致恶液质发生【23-25】。但目前肿瘤患者的营养现状还未得到足够的重视，而且营养疗法也存在很多困惑，影响因素多，效果有待进一步研究【26】。目前关于头颈部肿瘤放化疗期间营养疗法的小样本研究较多，但大多数讨论营养改善状况【27-29】，很少有专门针对血液学指标变化的分析报告。宫友陵等【30】的研究发现，同步放化疗对于局部晚期鼻咽癌患者的营养相关指标有显著影响，尤其是血浆白蛋白和甘油三酯浓度，而Medow等【31】的研究表明，对于头颈部肿瘤，血浆白蛋白浓度在38.5g/L以下和以上的患者治疗后中位生存期分别为404天和625天，差异显著。理论上讲，早期营养疗法可以降低营养不良风险，提高治疗耐受性，避免中断治疗，进而可提高疗效【32-34】。一些研究【35-37】显示，营养疗法可以有更好治疗效果，但多数研究尚未得到肯定的答案【38,39】，尚需大规模随机对照研究。本研究也显示，多数营养相关指标下降，但血浆白蛋白、钙离子、镁离子的下降程度在两组之间具有明显差异，但这些结果是否会影响患者结局尚需要进一步观察。

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