Synlett & JACS：不对称脱氢偶联反应构建硅中心手性硅醚和硅氧烷
有机硅化合物是一类非常重要的有机分子，在合成化学、材料科学、农业化学及药物化学中具有广泛的应用。其中，有机硅醚和硅氧烷普遍存在于各种有机硅材料中，常作为有机合成中的保护基和反应试剂应用于有机合成并作为有机硅聚合物的单体。尽管目前已有大量关于有机硅醚和硅氧烷的合成方法，但对于含有硅中心手性硅氧化合物的研究却很少，特别是有关硅中心手性硅氧烷的合成至今还无人报道，这大大限制了新型手性硅材料的设计和开发。近期，南方科技大学何川课题组通过铑催化的分子间不对称脱氢偶联反应，高效、高对映选择性地实现了三取代硅中心手性硅醚和硅氧烷的构建，相关成果发表在近期发表在Synlett和Journal of the American Chemical Society上（Synlett 2021, DOI: 10.1055/a-1503-7976; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5301−5307）。
硅中心手性一氢硅烷在合成化学、医药化学和材料科学等领域具有非常重要的应用价值。有机硅氧烷和硅醚是其中最具代表性的硅化物。尽管目前已有大量有关硅氧烷和硅醚的合成方法，但对于含有硅中心手性硅醚的研究仍然很少，特别是有关硅中心手性硅氧烷的合成至今还无人报道。与碳中心手性相比，硅中心手性的构建要相对难得多，其原因和挑战是1）C–Si键固有地要比C–C长（C–Si键：1.87Å，C–C键：1.53Å），使得硅中心不利于形成较为紧凑的过渡态，容易发生硅中心手性消旋化；2）硅原子通常与相对相似的基团键合，这就使其对映体面的区分非常困难；3）位于第三周期的硅原子容易形成五或六配位的中间体从而导致消旋化。
历史上，硅中心手性硅醚的合成主要依赖于手性醇助剂的光学拆分和动力学拆分。自70年代以来，通过过渡金属催化的手性底物诱导的不对称醇解反应来构建硅中心手性硅醚的方法也逐渐被报道；此外，对硅原子上两个氨基、烷氧基或氯原子进行不对称取代的方法也可以用于构建硅中心手性硅醚。随着不对称催化的快速发展，基于过渡金属催化的不对称合成方法无疑更具有吸引力，也更为原子经济性，但事实证明也极具挑战性。1973年，Corriu课题组报道了首例过渡金属催化二氢硅烷的不对称醇解反应（图1a，左上）。随后徐利文课题组利用二氢硅烷的不对称醇解反应/炔烃氢硅化反应，也实现了硅中心手性硅醚的构筑（图1a，中部）。但遗憾的是，这些不对称催化醇解反应的对映选择性都不是很理想。另外，1974年，Corriu和Kumada等人还分别发展了二氢硅烷对酮的氢硅化反应构建硅中心手性，但反应的立体选择性也不太理想。1994年，Takaya课题组使用(R)-Cybinap/[RhCl(cod)]2的催化体系，大大提高了二氢硅烷对酮氢硅化反应的对映选择性（图1a，右上）。此外，Hayashi，Shintani和Ogoshi通过过渡金属催化Si–C键断裂对四取代硅烷的去对称化策略也可以构建硅中心手性硅醚（图1a，底部）。尽管上述方法都取得了一定的成功，但也都存在底物范围局限、官能团兼容性不理想、对映选择性较低等缺点。
图1. 硅中心手性硅醚的合成
（来源：Synlett）
在此背景下，南方科技大学化学系何川课题组从简单的二氢硅烷、硅醇和醇出发，利用分子间不对称脱氢Si−O偶联反应，高效、高对映选择性实现了硅中心手性硅氧烷以及硅醚的构建（图1b）。该方法的优势在于：1）起始原料简单易得；2）分子间反应拥有更广阔的化学空间；3）反应条件温和，氢气作为唯一的副产物对环境友好。而挑战性则在于：1）二氢硅烷容易自偶联；2）通过分子间的反应控制对映选择性具有非常大的难度。作者首先选用叔丁基苯基二氢硅烷和苄醇为底物进行反应的尝试。通过反应条件的筛选和优化，当使用[Rh(cod)Cl]2和Josiphos型双膦配体L4作为催化体系时，能以高收率、高对映选择性得到了目标产物硅醚3a。
在优化得到最佳反应条件后，作者进一步考察了该不对称催化反应对醇类的底物适用性（图2）。结果显示该反应对芳环上含吸电子、供电子、杂环及烷基取代的醇均能很好的兼容，得到中等至优秀收率（50–98%）和优秀的对映选择性（92–99% ee）产物（3a–3m）。值得注意的是，含有生物活性分子、药物分子核心骨架的醇类衍生物在该反应体系中也能取得优异的反应效果（3n–3q）。
图2. 硅中心手性硅醚的底物范围
（来源：Synlett）
在成功构筑手性硅醚的基础上，作者进一步将反应拓展到硅醇与二氢硅烷的反应体系中（图3）。在同样条件下，二氢硅烷上的各种取代基，例如叔丁基（1a）、甲基（1b）、异丙基（1c）、环己基（1d）和具有各种官能团的芳环（1e–1i）均能与二甲基（苯基）硅醇反应，以中等至优秀的收率和对映选择性得到硅中心手性硅氧烷（5a–5i）。同时，作者也考察了该催化反应对硅醇的底物适用性，结果显示该反应对硅醇上各类不同电性、取代基团均表现出较好的兼容性（5j–5o)。
图3. 硅中心硅氧烷的底物范围
（来源：Synlett）
值得一提的是，在标准条件下，双硅中心手性硅醚和硅氧烷也可以方便地通过二氢硅烷与二醇的不对称Si–O偶联反应得到（图4）。这些对映体纯的双硅中心手性一氢硅烷在新型有机硅聚合物功能材料的开发上将具有潜在的应用。
（来源：Synlett）
近年来，具有圆偏振发光（CPL）活性的有机分子得到了人们的广泛关注，其在3D显示、自旋信息通讯、CPL激光和生物探针中具有潜在的巨大应用前景。为了探索硅中心手性硅醚在光电材料上的应用潜力，作者通过该催化方法合成并测试了含芘结构的化合物8–10的相关光学手性性质（图5）。结果发现，8–10均为CPL活性分子。值得注意的是，含有三个芘结构的化合物10的不对称因子（glum）在573 nm处高达1.1×10-2，且具有较高的绝对荧光量子产率（ΦF= 0.55）。这在已报道的CPL活性手性有机小分子中是非常少见的。可以预见，这些具有CPL响应活性的硅中心手性硅醚将在未来手性光学器件的研发中具有广阔的应用前景。
（来源：Synlett）
总结：
本文报道了一种铑催化的分子间不对称脱氢偶联反应，高效、高对映选择性实现了三取代硅中心手性硅醚和硅氧烷的构建，相关成果近期发表在Synlett和Journal of the American Chemical Society上（Synlett 2021, DOI: 10.1055/a-1503-7976; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5301−5307）。文章的第一作者是哈尔滨工业大学，南方科技大学联合培养的博士研究生朱洁峰，和同一作陈书友博士。特别感谢南方科技大学的陆为教授和邹超博士在光物理性质解析上给予的帮助。