观点 | Cell Metabolism：控制血糖的肠道微生物
编译：陈康，编辑：小菌菌、江舜尧。
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肠道菌群对营养物质的吸收和代谢的维持起着重要的作用，可能影响人类代谢紊乱的发展，如肥胖和2型糖尿病。Krisko等人(2020)在《细胞代谢》杂志上发表的研究表明，肠道微生物仅通过肝糖异生作用调节葡萄糖稳态，而不是像之前所认为的那样通过产热脂肪组织调节。
论文ID
原名：Gut Microbes Controlling Blood Sugar: No Fire Required!
译名：控制血糖的肠道微生物
期刊：Cell Metabolism
IF：20.56
发表时间：2020.3.3
通讯作者：Martin Jastroch
作者单位：Department of Molecular Biosciences, The Wenner-Gren Institute,Stockholm University, 106 91 Stockholm, Sweden
主要内容
代谢性疾病已成为一种社会最艰巨的负担之一。在妨碍生活质量的同时还深刻影响医疗体系。因此，科学界继续投入研究代谢性疾病是最重要的。对代谢机制基本认识通常从实验室动物模型实验调查开始，然后将这些知识应用于人类身上。复杂的细胞和分子途径的互动，实现有机体维持新陈代谢的稳态，但这些容易受遗传因素，年龄和环境因素影响。到目前为止，我们才刚开始了解各种器官的角色对发病机理和代谢疾病的进展的影响，人们已经意识到肠道微生物群显着影响这些过程。肠道微生物组由复杂的各种微生物群落组成，与宿主代谢相互作用，从而显着增加了代谢的复杂性。在健康个体中，肠道微生物生态系统与宿主的代谢需求之间是平衡的。环境因素，例如营养和环境温度，对人体与肠道微生物相互作用产生重大影响，会影响体重，体温调节和葡萄糖稳态。反之亦然，肥胖等代谢性疾病以及宿主遗传基因都对肠道微生物组组成有很大的影响。
鉴于如此复杂，科学家经常观察到肠道菌群和宿主代谢相互作用实验结果的多样性，甚至是冲突。在实验中使用的小鼠模型，由于小鼠品系的遗传基因不同，卫生状况，食物和水供应的差异以及环境温度都影响肠道微生物群落和宿主的相互作用，因此，研究人员很可能无法控制所有混杂因素，尽管科学界进行标准化实验从而提供单一的，明确的结论。尽管此限制可能难以自信地比较在不同的实验室之间的结果，但我们也可以考虑这些情况作为积极的事情，也就是说，这是一个发现宿主和微生物相互作用多样性的机会。在这方面，我们不应忘记，在遗传学上表现出很大差异的人类，多样的生活方式使他们不断暴露于不同的环境下。但是，肠道菌群如何与远端的器官沟通？如何会影响肥胖和2型糖尿病的进展？至今，我们对这些相互作用的细节是几乎不了解。重要研究方法是使用抗生素消除肠道微生物或将小鼠保持在无菌状态的环境。在这些方法下，以前研究声称微生物组影响脂肪组织生热和能量代谢，从而间接通过控制葡萄糖稳态增强葡萄糖消耗。这些结果仍然存在矛盾，因为一些研究表明肠道菌群在寒冷状态下，棕色和米色的脂肪组织有增加生热和能量消耗的作用，而其他人的研究则显示当小鼠的微生物组被清除之后，才出现米色脂肪组织的供热。目前为止，所有研究表明生热脂肪组织会影响葡萄糖稳态。在这个问题上，Krisko等描绘肠道菌群，生热和葡萄糖稳态之间的关系（图1），排除增加的能量代谢和产热脂肪组织，证明肠道微生物群调节葡萄糖稳态是通过肝糖异生。对于他们的结论，有一点很重要，作者没有忽视盲肠的扩张和肠道伸长在两个无菌小鼠模型中，一个是无菌条件下的无菌鼠，一个是抗生素介导的无菌小鼠。在他们详细的分析，他们第一次发现水样粪便中惰性物质，这些物质有可能迷惑了我们在计算能量消耗的过程，即仅应依靠总质量的器官。
消除惰性物质（微生物不能代谢的物质）质量差异，通过对水分质量计算或通过实验盲肠切除术消除在能量消耗上的差异，引起对微生物影响能量消耗的怀疑。与能量消耗数据一致的是，Krisko和同事没观察到生热脂肪组织的变化。这与之前的研究结果不一致。有没有可能通过对数据分析得到一个统一解释？微生物缺失使得老鼠暴露到各种能量变化，这取决于他们的生活环境状况。如果宿主在寒冷中，微生物的能量供应不足，无菌鼠可能显示抑制的棕色脂肪组织生热作用（图1），与之相反的是，移植冷适应的微生物群可能有助于通过米色的脂肪组织产生额外的产热能力（图1）。还可以看到对微生物缺失，米色脂肪组织对此有反应变化。在这里，脂肪褐变可能主要是与增强的内源性相关脂肪动员有关而不是增加能量消耗（图1）。在其他实验小鼠中，微生物缺失的影响可能甚至不影响米色脂肪。不同实验室之间实验结果的差异可以在某种程度上归因于在小鼠的生活环境和小鼠品系差异。重要的是，观察到微生物缺失会使得血糖水平下降，与先前的发现相符：与胰岛素敏感性和热生成活动有关。因此，可以得出结论：血糖控制可以独立发挥作用，独立于能量消耗和产热脂肪组织，令我们更专注于其他组织器官。有作者新报告发现微生物群调节肝糖异生维持血糖水平，还进行综合代谢组学分析，确定了某些代谢物增强糖异生，从而提供重要的具有潜在生物活性的微生物来源的分子。其他研究将是需要建立因果关系，可能涉及选择性微生物群移植或基因编辑某些肝脏特异性的转运蛋白。总的来说，Krisko提出了对于代谢领域新的范式：首先，对肠道中惰性物质的考虑来准确确定代谢率，其次是微生物组-肝轴控制糖异生，促进对肝脏分子机制的理解，并将这些观察结果用于临床干预策略。
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