两款新药联合上市，开创前列腺癌治疗新「戈」局
前列腺癌是激素依赖性的肿瘤类型，内分泌治疗是特异性治疗手段，但内分泌治疗后会不可避免地进展到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC 是前列腺癌的终末阶段，向来是临床治疗的难点。非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的治疗选择有限，以雄激素受体拮抗为主要机制的新一代抗雄激素药物能延缓转移发生，从而延长远期生存预后。而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）预后极差，患者多存在骨转移并伴有显著的骨痛和病理性骨折，国内此前并无特异性靶向骨转移灶且有显著生存获益的药物上市。传统的二膦酸盐虽然能改善症状，但对患者并无生存获益，亟需新型药物的应用。
近日，在「前行者·开创新戈局」为主题的新闻发布会，拜耳宣布两款前列腺癌治疗新药达罗他胺（诺倍戈®）与氯化镭 [223Ra] 注射液（多菲戈®）在中国联合上市，打破了晚期 CRPC 的治疗僵局，很大程度上填补了我国前列腺癌治疗领域的空白。达罗他胺与氯化镭 [223Ra] 注射液分别于 2021 年 2 月和 2020 年 8 月，经国家药品监督管理局批准分别用于治疗有高危转移风险的 nmCRPC 患者和治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的 mCRPC 患者。凭借此两款创新药物的上市，拜耳肿瘤在中国将正式开启前列腺癌这一治疗领域，为处于不同疾病阶段的前列腺癌患者带来多重益处，为临床医生提供全新的治疗选择。
拜耳凭借诺倍戈®与多菲戈®
开启前列腺癌全新治疗领域
前列腺癌发病上升趋势明显，
且仍存在未满足的需求
世界范围内，前列腺癌是男性第二大常见恶性肿瘤，也是男性癌症相关死亡的第五大常见原因[1]。随着中国人口老龄化的加剧，前列腺癌在我国男性中的发病率上升趋势明显，已位居男性发病的第六位[2]。
北京大学第一医院周利群教授指出，「与其他癌症不同，前列腺癌可以数年局限于前列腺区域呈静息状态，当其一旦发生转移，最常见的累及部位是骨骼。针对不同阶段的前列腺癌，其治疗的目标和方法有所不同。近年来，前列腺癌诊疗方面取得的进步令人鼓舞，但与此同时仍有诸多医疗需求亟待满足，如延长总生存期、延缓疾病进展以及减少治疗副作用对患者日常生活的影响。」
北京大学第一医院 周利群教授
达罗他胺，新一代雄激素受体抑制剂让 nmCRPC 患者倍享生机
去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是指前列腺癌经 ADT 治疗后，即使体内睾酮的含量降低到非常低的水平也会出现疾病进展，且传统影像学手段并未发现远处转移的特定阶段[3]。大约 1/3 的 nmCRPC 患者在单独使用 ADT 治疗不到两年内发生转移，nmCRPC 一旦进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，每年全因死亡风险由 16% 激增至 56%[4,5]。同时，nmCRPC 患者通常没有症状，维持生活质量的需求较高[6]。因此，对此类患者而言，治疗的首要目标是延缓疾病进展，并尽量减少因治疗带来的对生活的影响。
天津医科大学第二医院牛远杰教授说，「达罗他胺（诺倍戈®）是一类新型口服雄激素受体抑制剂，其分子结构独特，与受体结合具有高亲和力，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长，同时达罗他胺血脑屏障通过性低，不良反应少，限制了治疗对患者日常生活带来的负担。」
ARAMIS 研究及其最终分析数据显示，达罗他胺联合 ADT 显著延长无转移生存期（MFS）长达 40.4 个月，与单独使用 ADT 相比不止翻倍；总生存显著改善，死亡风险降低 31%；不良事件发生率和停药率与安慰剂相当，安全性良好[10]。
天津医科大学第二医院 牛远杰教授
氯化镭 [223Ra] 注射液，α 粒子的靶向药物为患者带来三重获益
就转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者而言，这时癌细胞已经扩散至前列腺之外，且对去势治疗（通过手术或药物手段）产生抵抗。然而，约 90% 患 mCRPC 的男性有骨转移的放射学证据，且骨转移可能导致骨骼事件频率增加，并且已被证明是 CRPC 患者发病和死亡的主要原因[7,8]。因此，早期诊断和治疗骨转移对 CRPC 患者至关重要。
中国人民解放军总医院徐白萱教授介绍，「氯化镭 [223Ra] 注射液（多菲戈®）是发射 α 粒子的靶向药物，能够选择性结合骨骼，尤其是转移病理骨增生活跃的区域。镭-223 发射的 α 粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链 DNA 断裂，从而产生强效的细胞毒作用。同时，由于其 α 粒子发射半径小于 100 微米（不到 10 个细胞直径），能够更大限度地减少对周围正常组织的伤害。」
解放军总医院 徐白萱教授
ALSYMPCA 研究结果显示，与安慰剂相比，氯化镭 [223Ra] 注射液显著延长患者生存时间，延迟首次症状性骨骼事件（SSE）的发生时间，不良事件发生率与安慰剂相似并显著改善患者生活质量，为骨转移 CRPC 患者带来三重获益[9]。
拜耳处方药事业部中国医学部副总裁 李瑶女士
拜耳处方药事业部中国医学部副总裁李瑶女士说，「作为一家创新驱动型公司，拜耳始终以满足全球广大患者未被满足的医疗需求为己任，通过不断研发和优化产品组合与治疗方案，努力推动治疗领域的发展。前列腺癌是继消化系肿瘤之后，拜耳肿瘤业务部门在中国开启的全新治疗领域。我们衷心地希望，随着达罗他胺与氯化镭 [223Ra] 注射液的上市，中国处于不同阶段的前列腺癌患者能够从中获得多重益处，临床医生能够拥有更多安全有效的治疗选择。」
总结
随着我国人均寿命的延长和逐渐西方化的生活方式，前列腺癌的发病率逐年提升。虽然前列腺癌的总体预后较好，但一旦出现转移，生存期便迅速缩短。达罗他胺是针对 nmCRPC 的新一代雄激素受体抑制剂，能有效延长 MFS，从而延长远期生存。骨转移是前列腺癌最常见的转移，如何预防和治疗骨相关事件是 mCRPC 治疗的棘手难题。氯化镭 [223Ra] 是特异性靶向骨转移灶的全新药物，能减轻骨转移症状、降低骨相关事件发生、并改善生存预后。达罗他胺（诺倍戈®）与氯化镭 [223Ra] 注射液（多菲戈®）的上市具有里程碑式的意义，将改写我国前列腺癌治疗领域的格局，让晚期前列腺癌患者获得以「延长生存」为导向的多重获益。
内容审核：刘晔、方堃
图片来源：上市会现场拍摄
参考文献
[1]. GLOBAL CANCER OBSERVATORY: Prostate Cancer. Cancer Today. http://gco.iarc.fr/today/data/pdf/fact-sheets/cancers/cancer-fact-sheets-19.pdf. Published 2018. Accessed December 2020.
[2]. 郑荣寿, 孙可欣, 等, 2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中国肿瘤杂志. 2019;41（1）: 19-28.
[3]. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南. 中华医学会泌尿外科学会分会（2019 版）.
[4]. Kirby M, et al. Int J Clin Pract. 2011;65（11）:1180-1192.
[5]. Scher HI, et al. PLoS ONE. 2015;10（10）:e0139440.
[6]. Mateo J, et al. Eur Urol. 2019;75（2）:285-293.
[7]. Gandaglia G, et al. Eur Urol. 2015; 68（2）:325-334.
[8]. Moreira DM, et al. Clin Genitourin Cancer. 2017; 15（1）:60-66.
[9]. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013; 369（3）:213-223.
[10]. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2020;383（11）:1040-1049.