中国神经精神疾病杂志 作者：周锐意 周泳芬 罗日鑫 曾昭豪 毕伟 朱丽红
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新型隐球菌性脑膜脑炎由新型隐球菌感染引起 ，其致病菌种主要为隐球菌属中的新生变种、格鲁比变种及格特变种，为条件致病菌。新型隐球菌性脑膜脑炎为亚急性或慢性病程，临床表现通常为发热、头痛、精神状态改变、恶心和呕吐；累积脑实质时可引起肢体瘫痪、共济失调、意识障碍等；有少数患者为脑炎后继发脑室系统积水以肌强直、运动迟缓、静止性震颤、姿势步态异常等帕金森综合征为首发症状，给诊断带来困难，导致误诊率和死亡率升高。现报道1例以发热、头痛、帕金森综合征为表现的新型隐球菌性脑膜脑炎合并脑积水并进行文献复习，以提高临床医师对该病诊疗水平。患者，男，69岁，因“发热、头痛24d，肢体震颤6d”入住呼吸内科。患者于2017年9月2日无明显诱因下出现发热，最高体温38.0℃，伴畏寒、寒颤、头晕、头痛、胸闷、呼吸困难、咳嗽、咳痰，9月20日出现双上肢震颤。曾到我院门诊就诊，胸片提示“右肺炎症”，予抗感染后体温降至正常，其后间断发热。于9月25日再次出现发热，为进一步诊治遂于9月26日收住呼吸内科治疗。既往有高血压病、冠心病、糖尿病病史。入院检查：体温37.4°C，脉搏74次/分，呼吸20次/分，血压148/75mmHg。神清，精神萎靡，声音低沉，反应迟钝，面部表情减少。四肢肌力正常，肌张力增高，双上肢出现“静止性震颤 ”，肢体深浅感觉正常，病理征未引出。入院后完善病毒全套（-），肝、肾、凝血功能未见明显异常。予“哌拉西林钠他唑巴坦钠 ”抗感染及“美多芭 ”等治疗，病情未见好转。于10月17日患者呈嗜睡状，自言自语，双上肢及左下肢出现“静止性震颤”，伴尿失禁，颈强直，双侧克氏征可疑阳性，头颅MRI（2017年10月19日）示脑萎缩，脑室系统较2017年04月04日（图A，因胸闷、呼吸困难、头晕入住本院心血管内科，完善头颅MRI排除颅内器质性病变）扩张明显，脑室周围脑白质高信号影，考虑脱髓鞘性改变（图B）。
图A：2017年4月4日MR示脑室系统未见扩大，基底节区及中脑黑质未见异常。
图B：2017年10月19日MR示T1-FLAIR上基底节区呈等或低信号，T2上中脑黑质呈低信号，第四脑室周围脑白质高信号影，脑室系统较2017年4月4日扩大，侧脑室脚圆钝。请神经内科会诊，考虑为脑积水，并予腰穿行脑脊液检查：脑脊液测压未成功， 红细胞119000×106 L-1（血性脑脊液颜色逐渐变淡，考虑损伤所致），白细胞435×106 L-1，氯114.6mmol/L， 葡萄糖0.47mmol/L（同步指尖血糖7.6mmol/L），微量蛋白3892mg/L，隐球菌墨汁染色阴性， 考虑为“结核性脑膜脑炎可能性 大”，予“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素”治疗；患者脑脊液测压失败，考虑为梗阻性脑积水，予 “甘露醇”降颅压。10月28日患者呈昏睡状，呼之不应，并间断出现呼吸暂停(5~10s)，于面罩吸氧及医师陪同下复查头颅MR,脑室系统扩大较10月19日MR检查明显，脑室周围间质性脑水肿（图C）。
图C：2017年10月28日MR示T1-FLAIR上双侧基底节区呈高信号，T2上中脑黑质呈低信号，脑室系统较10月19日MR明显扩大，脑室周边高信号影较前增多。请神经外科会诊后考虑严重脑积水，予双侧额角钻孔引流术治疗，术中引流出浑浊、有絮状物的脑脊液，10月31日脑脊液结果示隐球菌墨汁染色0~1个/高倍视野。11月1日血球菌荚膜抗原实验阳性。后多次脑脊液检查均提示隐球菌墨汁染色0~1个/高倍视野。因多次查结核抗体、结核抗酸染色均阴性，PPD（-），外送脑脊液gene xpert和RNA均阴性，结核性脑膜脑炎可能性不大，11月2号停抗结核治疗， 考虑为隐球菌性脑膜脑炎，予 “两性霉素 B、氟康唑”抗真菌治疗，患者病情无明显改善。11月7日脑室引流出血性脑脊液，急查头颅CT示第四脑室、双侧侧脑室及双侧侧脑室前角旁积血；凝血功能示部分凝血活酶时间53.3s，纤维蛋白原0.76g/L，纤维蛋白降解产物>150μg/L，D-二聚体定量>20000ng/mL，血常规示白细胞计数 19.40×109 L-1 ，考虑为感染加重致凝血功能障碍，不排除合并抗真菌药物所致，予输纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆处理，患者病情未见好转，于11月9日患者临床死亡。新型隐球菌性脑膜脑炎为条件致病菌（隐球菌）感染引起，主要由真菌孢子经呼吸道传播，也通过血液传播，由于脑脊液中缺乏可溶性抗隐球菌因子，隐球菌倾向性移植到颅内导致严重的中枢神经系统感染。中枢神经系统隐球菌感染通常表现为脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎或脑室炎，其中隐球菌脉络丛炎是比较罕见的， 因炎症渗出物的堵塞，脑脊液循环障碍引起脑积水、颅内高压等。本例患者10月19日头颅MRI诊断为脑萎缩，脑室周围脱髓鞘性改变，在经神经内科医师会诊后，对比4月4日头颅MRI，发现脑室系统较前扩大，脑室周围高信号影增多，结合患者病情进展快，出现认知下降、运动及尿便障碍等症状，排除脑白质脱髓鞘性病变，考虑脑积水， 遂行腰穿检查，首次腰穿脑脊液流出不畅、测压未成功，在患者意识下降明显时于10月28日复查头颅MRI示脑室较前扩大明显，脑室周围脑组织水肿扩大，诊断为梗阻性脑积水。患者第四脑室及以上部位均明显扩大，扩大的脑室压迫脑干组织及中脑导水管周围组织水肿，出现继发性中脑导水管狭窄，脑脊液循环障碍加重，第三脑室及侧脑室随之逐渐扩大, 出现脑室周围间质性水肿。本例患者出现肢体“静止性震颤”、运动迟缓、四肢肌张力增高等帕金森综合征症状，其机制可能有：①扩大的侧脑室及第三脑室直接压迫临近的基底节区，造成脑白质内小血管受压、毛细血管减少，继发神经胶质细胞反应性改变，随着压力的增加，出现纹状体投射的剪切、扭转、缺血或直接损伤；②长期颅内压增高，脑脊液渗入白质 ，脑室周围形成间质水肿，随压力增高扩散至灰质，引起纹状体损伤；③第四脑室出口梗阻，脑脊液引流不足引起脑干附近结构大量移位，中脑向上突出天幕切迹，尖锐的天幕边缘压迫致中脑直接损伤，随压力增大致中脑内部结构黑 质受损，当间质严重水肿，压迫大脑后动脉供应中脑的小分支，造成黑质缺血病变；④脑积水可造成纹状体突触后膜多巴胺D2受体缺失或表达下调；⑤左旋多巴抵抗的帕金森综合征患者，由于18F-多巴正电子发射断层扫描中显示纹状体的多巴胺摄取正常，表明可能是来自更远端连接的紊乱而不是皮质纹状体回路中的黑质纹状体通路，即黑质纹状体的外侧。隐球菌性脑膜脑炎在神经影像中可出现斑片状或弥漫性软脑膜强化、脑积水、脑萎缩、脑实质改变、隐球菌瘤、 胶状假性囊肿、血管周围间隙扩张等改变。脑积水是常见且严重的并发症，脑积水继发的颅高压是重要的死亡原因，因此治疗的关键在于早期控制脑积水。目前降低颅内压的方法有药物、腰穿放脑脊液、腰大池置管引流、侧脑室外引流、留置贮液囊、脑室腹腔分流术（VPS）等，其中VPS是较为有效的治疗方式。VPS是在侧脑室和腹腔之间置管的内引流术，可大幅度降低颅内压、减少颅内隐球菌数量、改善临床症状、减少脱水药物的不良反应，在脑积水中早期行VPS治疗，效果较好。本例患者采用侧脑室外引流术治疗，存在继发感染、脑出血的并发症，在患者持续脑室外引流一段时间后出现脑室出 血，不排除为术后并发症，此时合并凝血功能障碍、感染加重，加重了颅内出血致病情进行性恶化而死亡。本例患者早期出现脑积水，临床医师未能识别为中枢神经系统感染所继发，完善头颅MRI、腰穿检查晚，延误了病情的诊断及治疗时机， 倘若在药物降压治疗无显效时，及时予VPS可能有效降低患者的颅内压, 可为抗真菌治疗的成功赢得足够的时间。
