世纪之问：究竟是谁发明了“砒霜治疗白血病”？

▲2011年9月19日，北京大学，张亭栋（左二）和代屠呦呦领奖者（右二）获GSK生命科学杰出成就奖。这是公开报道中张仅有的露面。2011年，中国两位中医药科学家屠呦呦和张亭栋在本土获得了“2011年生命科学杰出成就奖”，同年屠呦呦再获诺奖风向标之称的国际大奖——拉斯克奖；四年后，屠呦呦成为第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家。同期受到关注的张亭栋，则和另一项赢得世界尊重的发现有关。通过利用三氧化二砷（俗称砒霜）的联合靶向治疗，将一种极为凶险，死亡率很高的恶性血液疾病，五年无病生存率提高至90%以上，达到基本治愈标准。之后“砒霜治疗白血病”的发明斩获了无数国际大奖，但发明人及知识产权一直存在争议。这在很大程度上和他们做出关键发现时中国处在的特殊历史时期有关，当时受到极左思潮的影响，个人署名的文献报告不被鼓励。而与国际科学、医学界交流的缺乏和语言障碍又使得中国学者的研究成果没有被重要文献及时引用。譬如，在过去很多年里，青蒿素的发现都被强调是集体成果。所幸，诺奖将青蒿素的发明人之争做了终结。本文作者李永明长期关注“砒霜治疗白血病”这一话题，他从史实出发提出个人观点，我们刊登此文，供关心砒霜疗法的人士参考。

▲尽管很多中国学者自称是砷剂治疗白血病的发明人，但1930年代，美国就已出现使用口服、注射、静脉及缓释砷剂给药法治疗白血病。图为1931年，福克纳医生在国际期刊JAMA上发表的砷剂治疗CML型白血病患者的疗效图。（李永明供图/图）一、发明人和发明什么的争议是谁发明了砒霜治疗白血病？目前还不十分明确。砒霜的纯品叫三氧化二砷，溶水后叫亚砷酸。有关砒霜治疗白血病发明权争议的官司曾从黑龙江地方法院打到最高人民法院，最高法于2009年对诉讼有过判决，但并未回答发明人争议。在网上搜索“砒霜治疗白血病发明人”，会跳出很多信息，包括不同的人物报道、学术文章、博客评论，及因该研究获奖的消息。这并不罕见。几乎每个诺奖背后都有关于这项科技发明和知识产权争议的故事。比如，美国Waksman教授在发现链霉素并于1952年获诺奖后，随之而来的不仅仅是荣誉，还有长达半个世纪的师徒发明权之争。尽管诺奖评奖委员会并未修改获奖人，但美国《科学家》杂志于2007年发表的纪念链霉素发现文章中，将Waksman的学生Schatz也列为共同发明人。砒霜治疗白血病的发明人之争也如此，因为不同人所站的观察角度不同，占有的资料不同，观点也存在差异。至少在目前的中文媒体中，缺乏一致意见，大部分观点偏重现代发现，主要限于发生在中国的事件，争议也很具中国特色。回答这个问题的关键，是要先澄清发明的“创新点”和东西方砒霜药用的历史和发明。谁发明了砒霜治疗白血病之问，是问谁首先创新出使用砒霜治疗白血病这个独特的疗法，而不是指谁首先发现了砒霜抗癌或砒霜治疗白血病的机理，也不是指谁改进了砒霜疗法，使之更安全有效，更不是指谁推广了砒霜疗法或扩大了这个发明的知名度。尽管药物的机理研究和技术改进对提高临床疗效也十分重要，但同原创发明并不能混为一谈。白血病是血液癌症的统称，可按细胞来源分为淋巴细胞和粒细胞两大类，按病程分为急性和慢性两型，以及十几种常见亚型。目前还没有一种特效药能治疗所有的白血病，有效治疗药物大多数是针对某一亚型，砒霜也不例外。因此，砒霜治疗白血病的发明又可进一步细分为，发明砒霜治疗白血病和发明砒霜治疗某一种白血病（即白血病的亚型）。史实表明，发明砒霜治疗白血病的历程同医学界对白血病认识的不断进步密切相关。近代医学史上至少出现过三次使用砒霜治疗白血病的高潮，每一次都有独特的创新发明，弄清这些“创新点”及其对临床治疗的意义，是回答谁发明了砒霜治疗白血病的关键。二、三次高潮砒霜治疗白血病的历史最早可追溯到17世纪：德国医生首先发明砒霜治疗白血病；之后美国医生发明砒霜治疗粒细胞白血病；再后来，中国哈医大医生发明砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病。1786年，英国汤姆森·福勒医生发现砷化物是治疟药的有效成份，遂发明了福勒药液（Fowler Solution）治疗疟疾和梅毒等疾病。半个世纪后，德国病理学家魏尔啸发现一些病人血液中有大量不成熟的白血球，同正常人有明显区别，据此正式命名了白血病学。1865年，德国医生Lissauer和Valentiner首先尝试用福勒药液治疗白血病，取得了临床改善症状的效果，但因当时缺乏血细胞计数技术，并不知道砷剂对血细胞的影响，也没有病理记录。1878年，波士顿市立医院首次用定量方法发现福勒砷剂可以降低红细胞和白细胞数量。到了二十世纪初，有近30位学者发表过砷剂治疗白血病的文章或书籍，现代医学教育之父奥斯勒在他的经典医学教科书中也提到了砷剂可用来治疗白血病。这是砷剂治疗白血病的第一次高潮。但当1902年，放射线疗法治疗白血病取得成功时，医学界几乎完全忘却了砷剂疗法的价值。原因可能是因为砷剂的副作用、疗效不稳定，而更重要的是，当时医学界对白血病的诊断和认识水平有限，并不知道砷剂对哪类白血病更有效。第二次高潮发生在上世纪30年代的美国。当时，临床血液病学研究发展和血液病理检验技术的进步，使临床诊断更准确，砷剂治疗白血病的适应症也进一步缩小。1931年，美国康奈尔医学院的Forkner和Scott等医生发现砷剂治疗慢性粒细胞型（CML）白血病效果最好，并发表于《美国医学会杂志》（JAMA），文章报告了9个经砷剂治疗有效的慢性粒细胞白血病病例，引起医学界轰动。

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