【有机】Keary M. Engle课题组：镍催化烯醇的1,2-碳胺化反应

取代的脂肪胺是药物、农用化学品和天然产物中重要的亚结构。因此，发展一种简单高效制备脂肪胺的方法令无数化学家着迷。在这种情况下，烯烃碳胺化作为一种在有机合成中具有广阔前景的策略得到了积极的探索（Figure 1A）。烯烃碳胺化反应早期工作主要集中在双组分策略上，例如，Chemler等人开发了在钯、铜或镍催化下使用氮系烯烃的分子内氮杂环化的碳胺化反应，这使得各种氮杂环的制备变得容易。尽管双组分烯烃碳胺化反应取得了一定的发展，但由于三个假定反应组分中的两个必须在同一分子上，因此存在很大的局限性。为了克服这些局限性，化学家们一直想开发三组分的碳胺化反应，但同时又面临竞争性双组分偶联、难以控制区域选择性以及不稳定的烷基金属或烷基自由基中间体易产生副产物等问题。因此，已经报道的三组分碳胺化反应仅限于苯乙烯和共轭烯烃（Nat. Commun. 2017, 8, 14720；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15041）、环丙烯（Org. Lett. 2019, 21, 5432；Chem. Commun. 2020, 56, 12250）或带有导向辅助基团的烯烃（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11261）。2019年，Engle课题组将带有强配位8-氨基喹啉（AQ）导向基的烯烃与亲电胺化试剂和烷基锌亲核试剂组合在一起，利用镍催化实现1,2-碳胺化反应（Figure 1B）。尽管使用该方法可以高区域选择性、高立体选择性得到碳胺化产物，但烷基锌试剂对水和空气敏感，降低了反应的实用性。为了使用常见、容易获得的烯烃起始物，烯醇引起了化学家们的关注，而醇导向金属催化的三组分烯烃双官能化尚未有人报道（Figure 1C）。近日，Scripps研究所Keary M. Engle教授课题组使用镍催化实现烯醇、脂肪胺亲电试剂和有机硼酸酯的三组分碳胺化反应（Figure 1D）。相关的研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c07112）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以3-丁烯-1-醇（1a）、硼酸酯PhB(nep)和4-苯甲酰氧基吗啉（2a）为底物，Ni(cod)₂为催化剂，叔丁醇为溶剂，叔丁醇钾为碱，以17%的产率得到所需的三组分交叉偶联产物。为了减少副反应提高反应产率，作者发现使用富电子的苯甲酰亲电试剂（2h或2j）可以提高反应产率。接下来作者对温度、碱的种类、催化剂种类等条件进行筛选，最后确定最优的反应条件为：使用15 mol%的Ni(cod)₂，2.5 equiv KOt-Bu，底物于50 °C下反应16小时后以74%的分离产率得到目标产物 3a（Table 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在确定最优的反应条件后，作者首先对亲核试剂和亲电试剂的适用范围进行考察。当亲核试剂的芳环上有给电子取代基甲基、叔丁基、甲氧基时，反应均可以进行；当芳环上有卤素、羰基等吸电子取代基时，反应可以高产率得到目标产物；当芳环上有强吸电子基氰基和三氟甲基时反应的产率较低。令人高兴的是，烯基硼酸酯在该反应条件下依然可以兼容，只是反应的产率有所降低。亲电试剂可以兼容哌啶、N-Boc保护的哌嗪、硫吗啉、五元和七元环胺，药物分子帕罗西汀衍生的亲电试剂依然适用于该反应。使用无环胺的亲电试剂也能得到目标产物，但产率较低。令人遗憾的是，一些含杂环的亲核和亲电试剂在该反应条件下无法得到满意的结果（Scheme 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对烯醇的适用范围进行考察，结果显示烯丙醇和双高烯丙醇反应性良好，显示出对不同链长的耐受性。仲醇、叔醇和苯酚依然是可行的导向基团，能够以中等产率得到所需的产物。双取代的烯烃由于空间位阻较大影响迁移插入，反应产率普遍较低。值得一提的是，磺酰胺导向基团代替羟基依然可以高区域选择性地得到目标产物（Scheme 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了说明这种羟基导向的烯烃1,2-碳胺化反应的实用性，作者进行了克级实验反应，完成了两种生物活性分子SKP2抑制剂6和TRPA1激动剂前体7的合成，以及对芳樟醇、香紫苏醇、烯丙雌醇等复杂天然产物进行了后期官能化（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后作者通过控制实验探究反应机理。当没有羟基导向基团或者羟基被保护时得不到目标产物，说明羟基导向基团在反应中起重要作用。使用肉桂醇作为反应底物时，未观察到Heck或氢化芳基化产物，该结果排除了氧化 Heck芳基化和苯乙烯中间体加氢胺化反应机理。自由基钟实验表明，该反应为非自由基过程或者自由基捕获速率比自由基环化速率更快。为了确定反应关键步骤的先后顺序，作者使用不同浓度的亲电试剂做对比实验。根据实验结果，作者提出一个可能的反应机理。首先，亲核试剂硼酸酯和镍催化剂之间转金属化，然后和烯醇配位发生1,2-迁移插入得到醇配位的烷基镍中间体；接下来亲电试剂对镍进行氧化加成，最后还原消除得到目标产物（Scheme 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Scripps研究所Keary M. Engle教授课题组实现了镍催化羟基导向未活化烯烃的1,2-碳胺化反应。该方法可以兼容各种芳基/烯基硼酸酯亲核试剂和胺亲电试剂，不同链长的烯醇、仲醇、叔醇、双取代烯烃、天然产物和磺酰胺导向的烯烃都可以高区域选择性地得到相应的1,2-碳胺化产物。最后，作者完成了生物活性化合物的合成和复杂天然产物后期修饰，说明了该合成方法的实用性。