抗生素预防时代急性静脉曲张出血患者仍存在细菌感染的风险
细菌感染是肝硬化合并急性静脉曲张出血（AVB）患者的主要并发症。在没有抗生素进行预防的情况下，这些患者中有35%~66%在出血发作的前5天~7天内发生细菌感染，这种风险在Child-Pugh C患者中尤其高。感染与无法控制静脉曲张出血、再出血和死亡的风险增加有关[1-4]。
抗生素预防可将细菌感染的发生率降低到10%~20%，改善出血控制，减少再出血并提高生存率[5]。基于此，抗生素预防可作为AVB患者护理标准的一部分，并在入院时进行。然而，最近的一些研究对坚持进行抗生素预防的建议比例低于50%[6-8]。在此情况下，Javier Martínez等人近期在Journal of Hepatology上发表了一项研究，该研究的目的旨在评估目前推荐的抗生素预防措施在AVB患者入院期间预防细菌感染的有效性，以及该人群中细菌感染的类型和风险因素[9]。
研究方法
研究者对一项国际性、多中心、观察性研究进行了事后分析，从34个转诊中心的前瞻性队列（2013年10月至2015年5月）和其中19个中心的回顾性队列（2011年10月至2013年9月）中收集了2138例因AVB住院的肝硬化患者数据。主要结局是住院期间细菌感染的发生率。
研究结果
最终数据集包括1656例接受抗生素预防且在入院时没有细菌感染的肝硬化合并AVB患者。在1656例参与者（733例来自回顾性队列，923例来自前瞻性队列）中，320例（19.3%）在住院期间发生细菌感染。
入院时患者特征
与未发生细菌感染的患者相比，发生细菌感染的患者更容易出现酒精相关性肝硬化、酗酒和肝功能恶化。感染患者入院时发生严重（III-IV级）肝性脑病的频率是非细菌感染患者的3倍（21.6% vs. 7.7%，P<0.01）。入院时，根据EASL-CLIF标准，292例患者（17.6%）患有慢加急性肝衰竭（ACLF）（一级：39.6%；二级：38.8%；三级：21.6%）。
AVB的管理与住院过程
感染患者的AVB严重程度更高，入院时休克率更高（定义为收缩期动脉压<90 mmHg）、血红蛋白水平更低以及输血需求更大。在发生细菌感染的患者中，使用鼻胃管、经口气管插管进行内窥镜检查或球囊填塞更为频繁。经口气管插管患者有323例（19.5%），其中67例（20.7%）出现严重脑病。
最常用的预防性抗生素是大环内酯类（TGC）（1262；76.2%），其次是喹诺酮类药物（314；19.0%）。值得注意的是，在1214例Child-Pugh A和B患者中，有939例（77.3%）选择了TGC，而在442例Child-Pugh C患者中，有57例（12.9%）使用喹诺酮类药物。只有4.8%的队列接受其他广谱抗生素，如青霉素（48；2.9%）或其他（32；1.9%）。
85.9%的患者通过血管活性药物和内窥镜治疗实现了初步止血，以套扎为主（74.0%）。在伴或不伴有感染的患者中，预防性TIPS的使用频率相似。发生细菌感染患者的住院时间更长（15.7天 vs. 8.8天，P<0.01），且其进入重症监护病房的频率更高（45.6% vs. 24.3%，P<0.01）。
细菌感染的发生率和类型
1656例患者中有320例（19.3%，95%CI：16.6%~20.6%）发生365次细菌感染。31例（9.7%）和7例（2.2%）患者分别发生二次和三次感染。入院后患者发生细菌感染的中位时间为4天（IQR 2~8）。通过Kaplan-Meier分析确定，第3天、7天和14天的细菌感染累积发生率分别为9%（95%CI 7.5%~10.4%）、14.9%（95%CI 13.2%~16.8%）和23.0%（95%CI 20.4%~25.9%）（图1A）。只有23例患者（7.2%）在第14天后出现细菌感染。
图1.住院期间感染的累积发生率
（A）细菌感染。（B）呼吸道感染。Kaplan-Meier分析（95%CI）
（引自发表文章）
呼吸道感染是最常见的细菌感染，占所有报告感染的43.6%，占所有感染患者的49.7%（表1）。入院后患者发生呼吸道感染的中位时间为3天（IQR 1~6）。通过Kaplan-Meier分析确定的第3天、7天和14天呼吸道细菌感染的累积发生率分别为5.5%（95%CI 4.5%~6.7%）、8.1%（95%CI 6.9%~9.6%）和12.1%（95%CI 10.0%~14.4%）（图1B）。8例患者（5.0%）在第14天后发生呼吸道感染。162次呼吸道感染中有40次被归类为呼吸机相关性肺炎或气管支气管炎。
表1.住院期间的细菌感染和分离株
（引自发表文章）
尿路是第二常见的感染（13.7%），其次是原发性菌血症（10.7%）。自发性细菌性腹膜炎29例（7.9%），软组织感染23例（6.3%）。65例（17.8%）患者患有其他感染（如艰难梭菌性小肠结肠炎、导管相关静脉炎、牙周炎）。
在365次感染中细菌培养88次（24.1%），其中39次（44.3%）对应为原发性菌血症（表1）。159例呼吸道感染中有23例（14.5%）分离出细菌。革兰阴性菌分别占呼吸道和原发性菌血症感染分离株的69.6%和59.0%。此外，可从64例感染中获得78种细菌分离株的抗生素敏感性信息。78株分离株中有46株（59.0%）对TGC耐药，有36株（46.2%）对喹诺酮类药物耐药。23种呼吸道分离株中有15株（65.2%）对TGC耐药，有6株（26.1%）对喹诺酮类药物耐药。
细菌感染的预测因素
在单因素分析中，酒精性病因、失代偿性肝病（定义为Child-Pugh B/C）、肝性脑病、抗生素预防、鼻胃管、经口气管插管进行内窥镜检查或球囊填塞与感染发展相关。通过多因素logistic回归分析，与细菌感染独立相关的因素有Child-Pugh B和C、严重（III级~IV级）肝性脑病、鼻胃管或经口气管插管进行内窥镜检查。该模型显示AUROC=0.66，Hosmer-Lemeshow试验的P值校准为0.85。
呼吸道感染的预测因素
在多因素logistic回归分析中，与呼吸道感染独立相关的因素为Child-Pugh C[优势比（OR）为3.1；95%CI 1.4~6.7；P<0.01]，严重（Ⅲ级～Ⅳ级）肝性脑病（OR为2.8；95%CI 1.8~4.4；P<0.01），鼻胃管（OR为1.7；95%CI 1.2~2.4；P<0.01），经口气管插管进行内窥镜检查（OR为2.6；95%CI 1.8~3.8；P<0.01）或食管球囊填塞（OR为2.4；95%CI 1.2~4.9；P=0.02）（表2）。研究发现在严重肝性脑病与最终模型中包含的其他因素之间没有显著的交互作用（似然比检验P值>0.10）。此外没有发现鼻胃管、经口气管插管进行内窥镜检查或食管球囊填塞之间的共线性。
表2.与细菌和呼吸道感染发展相关因素的多因素回归分析
（引自发表文章）
生存分析：6周死亡率
220例患者（13.3%）发生出血后6周内死亡。其中61例（27.7%）在住院期间发生细菌感染。细菌感染是单因素分析中死亡率的预测因子[危险比（HR）1.7；95%CI 1.3~2.3]，但在多因素分析中则不然。多因素分析中与6周死亡率相关的独立因素为年龄（HR 1.1；95%CI 1.1~1.2），Child-Pugh B（HR 2.2；95%CI 1.1~4.4），Child-Pugh C（HR 7.6；95%CI 3.8~15.1），内镜下活动性出血（HR 1.5；95%CI 1.2~2.0），入院时休克（HR 2.1；95%CI 1.6~2.7），而预防性TIPS可降低死亡率风险（HR 0.3；95%CI 0.2~0.5）。
研究结论
综上所述，尽管进行了抗生素预防，但仍有近20%的急性静脉曲张破裂出血患者在住院期间出现细菌感染。呼吸道细菌感染是最常见的，并在入院后早期发生。呼吸道感染与晚期肝病、严重肝性脑病以及需要鼻胃管、经口气管插管进行内窥镜检查或食管球囊填塞有关。
参考文献：（可上下滑动查看）
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