张锋开发新型mRNA递送平台，业内人士：离体内递送还有距离

COVID-19 疫苗和现有的基因疗法等，都是通过病毒载体或者脂质纳米颗粒被递送到细胞中。

美东时间 8 月 19 日，博德研究所的 CRISPR 先驱张锋教授领导的研究小组开发了一种利用人类蛋白质的 mRNA 递送系统。这个名为 SEND 的系统可以通过编程来封装和递送不同的 RNA 药物，SEND 是一种在体内自然产生的蛋白质，与其它递送工具相比，它引起的免疫反应可能更少，因此可以重复给药。

该研究以 “Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery” 为题，发表在最新一期的 Science 杂志上。

（来源：Science）

PEG10 蛋白是在漫长的演化过程中，早已经整合到人类基因组中的一种逆转录转座子。逆转录病毒和逆转录元件的一个共同特征是称为 “gag” 的核心结构基因。在哺乳动物中，gag 来源的蛋白质可形成保护壳以保护其遗传物质并在细胞之间转移 mRNA。

四年前就有研究表明，另一种逆转录转座子的衍生蛋白 ARC，可以自组装为一个类似病毒的结构，在细胞间运输 RNA。但科学家在哺乳动物细胞中利用这些蛋白质包装和递送特定的 RNA 药物并未取得成功。

张锋及团队则抓住了机遇，他们开始寻找能够递送 RNA 药物的这类蛋白质药物。在和研究团队系统性搜索人类基因组后，得到了 48 条编码相关蛋白的基因，其中，19 条候选蛋白同时存在于小鼠和人类中。

图 | 论文研究团队（来源：张锋 Twitter）

尽管许多逆转录元件衍生的蛋白质都可以形成病毒样颗粒，并在 HEK 细胞中表达时分泌，但 PEG10 引起了团队的注意。张锋在推特中写道，“PEG10 可以自组装成衣壳，作为细胞外囊泡有效分泌，并将其自身的 mRNA 带出细胞。” 而 PEG10 正是此次张锋发现的递送平台 SEND 的核心蛋白。

为了改进递送系统，研究团队从编码 PEG10 的 mRNA 中鉴别出一些 “信号” 序列，这些 “信号” 被用来修饰 PEG10，只要研究人员在人们感兴趣的 RNA 两端添加这些序列，这些 RNA 就会被 PEG10 识别包裹，形成类似胶囊的东西。

接下来，该团队使用称为 “融合素” 的蛋白质装饰 PEG10 胶囊，融合素能够促进细胞融合，这是转移基因组序列的关键步骤。这些细胞表面蛋白还允许研究人员将 PEG10 引导至特定类型的细胞、组织、器官。

利用这一系统，研究人员成功将 CRISPR-Cas9 基因编辑系统递送到了人类和小鼠的细胞中，并编辑特定的基因。研究小组报告称，使用人类 SEND 系统将 Cas9 与 sgRNA 共同包装，在染色体上的特定位置进行了大约 40% 的编辑。

香港城市大学的助理教授史家海也指出，这是一个类似于 virus like particles 的技术。相比利用现在病毒的外壳蛋白， SEND 利用了远古人类基因组整合的病毒外壳蛋白来递送 RNA。“该技术和 VLP 很类似，都是用一个靶向蛋白和靶向细胞上的受体结合。”

VLP（类病毒颗粒）与病毒非常相似，但不含病毒的遗传物质，因此没有传染性，它们可以是天然存在的，也可以是通过病毒结构蛋白的单独表达合成，然后可以自组装成病毒样结构。

正是由于 VLP 模仿天然病毒，因此很容易被宿主免疫系统识别。史家海补充道，“SEND 的出现正好解决了 VLP 递送的免疫原性的问题。”

据悉，该研究团队下一步将在动物身上测试 SEND，并进一步设计该系统以将药物递送到各种组织和细胞。他们还将继续探索这类系统在人体中的自然多样性，以确定可以添加到 SEND 平台的其他组分。

史家海也表示，人体中还存在其它类似功能的蛋白质。“比如，来源于 DNA 病毒蛋白，这样就可以用来递送 DNA。”

尽管该研究处于早期阶段，但研究人员仍备受鼓舞。作为人体内天然存在的蛋白质，PEG10 显然存在天生的优势：不受免疫系统的攻击，因此可以重复给药，这极大地扩展了核酸治疗的应用。

当然，也有业内人士表示，SEND 离体内递送还有距离，具体还要看下一步的验证。

参考资料：

https://threadreaderapp.com/thread/1428421599649280003.html

https://www.genengnews.com/news/gene-therapy-delivery-idea-adapt-rna-transfer-systems-from-human-cells/

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