综述|JAMA:微生物组和动脉粥样硬化的风险（第五期文献包投票选出的文章）
本文由李鸥编译，董小橙、江舜尧编辑。
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生物医学的“热们”新领域有时会产生冷静的怀疑态度。十多年前，研究人员提出肠道微生物组可能导致肥胖。从那以后，微生物组被认为与许多重大疾病有关，包括动脉粥样硬化，尽管有些人对这种关联持怀疑态度。
肠道菌群如何影响疾病的进程? 中心论点简单而令人信服。人类实际上有两个基因组:人类自身的基因和与每个人共存的数万亿微生物的集体基因(“微生物组”)。
核酸快速测序的出现揭示了一个惊人的事实：微生物组包含的基因是人类基因的100多倍。更重要的是，这些微生物基因会产生蛋白质，包括激素、神经传递和炎症分子，这些蛋白质可以进入循环从而影响人体生理。因此，微生物组不仅是第二个基因组：它更像一个额外的内分泌器官。越来越多的证据表明，人的肠道微生物群可能通过影响动脉粥样硬化的危险因素和直接影响动脉粥样硬化斑块的发生和进展来影响动脉粥样硬化的发展和进程。
论文ID
原名：The Microbiome and Risk for Atherosclerosis
译名：微生物组和动脉粥样硬化的风险
期刊：JAMA
IF：47.661
发表时间：2018年
通信作者： Anthony L. Komaroff
通信作者单位：Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
综述内容
1 微生物组和动脉粥样硬化的危险因素
如前所述，微生物组可能会影响肥胖和2型糖尿病的发展，而他们都可导致动脉粥样硬化。
肥胖
影响体重的不是人们摄入的卡路里，而是人们消化(从肠道吸收)的卡路里。通过增加或减少可消化能量来源，特别是单糖和短链脂肪酸，肠道细菌影响人体吸收的卡路里数量。
以一项对人类双胞胎的研究为例(大多数是同卵双胞胎)，其中一个是胖子。瘦老鼠被喂食来自人类双胞胎的粪便。双胞胎中的胖子的粪便使瘦老鼠变胖，而双胞胎中瘦子的粪便使老鼠保持苗条。当胖老鼠和瘦老鼠住在一起，互相吃对方的粪便时，胖老鼠变得瘦了，它们的肠道菌群变得像瘦老鼠(和人类双胞胎中的瘦子)的菌群。
2型糖尿病
除了糖尿病对肥胖的影响，肠道菌群也通过其他方式影响个人患2型糖尿病的风险。例如，微生物产生的乙酸盐相对较多而丁酸盐较少，会增加胰岛素抵抗，同时也会增加肠道产生胃促生长素(一种刺激食欲的激素)。
肠道菌群也能促进炎症。这反过来又使肠道上皮屏障对内毒素等细菌产物更具有渗透性(“肠漏”)，并使细菌从肠道内逸出进入循环系统。先天免疫系统的全身性激活会增加胰岛素抵抗。
一项实验研究表明，这些对短链脂肪酸和炎症的影响(主要在啮齿类动物身上得到了证实)也可能适用于人类。对患有代谢综合征参与治疗的个体，首先去除其肠道菌群。然后，研究参与者随机地接受从小肠注入自己的粪便或从瘦的男性捐赠者的粪便。瘦的男性捐赠者的粪便增加了受者的胰岛素敏感性，同时增加了产生丁酸的菌群的水平。
脂代谢
胆固醇是肝内胆汁酸合成的前体。微生物可降低胆汁酸合成速率，从而提高循环中低密度脂蛋白胆固醇水平。
血压
有几项研究发现通过对血管紧张素II系统的影响，以及通过影响短链脂肪酸的产生，将啮齿动物的肠道微生物群与高血压联系起来。最近，研究人员报道，微生物可能介导高盐饮食对高血压的影响。他们发现，特定的乳酸菌种类可以防止啮齿类动物和人类高血压的发生，高盐饮食可以减少这些保护性肠道细菌的数量。
2 微生物组和动脉粥样硬化斑块
炎症
在动脉粥样硬化斑块内部和周围(如心外膜脂肪组织)和系统内激活先天免疫应答似乎会促进斑块的进展和斑块破裂。当肠道微生物在肠道内引发低度炎症，允许细菌和细菌产物进入循环，就会导致慢性全身炎症。此外，一些研究还发现了存在于斑块内的肠道细菌的DNA，这可能会引发斑块内的炎症。
内皮功能
口腔和肠道微生物会影响一氧化氮信号传导和硫化氢气体的生成。一氧化氮和硫化氢都会影响血管平滑肌松弛，这在急性冠状动脉综合征中尤为重要。
三甲胺/氧化三甲胺
在啮齿类动物和人类中，肠道微生物酶将食物中的胆碱和左旋肉碱转化为一种叫做三甲胺（TMA）的气体。TMA通过门静脉循环进入肝脏，在那里它被转化为氧化三甲胺(TMAO)。氧化三甲胺增加血小板的高反应性和斑块内泡沫细胞的形成。它还诱导多种炎症蛋白，如白介素6、环氧化酶2、E -选择素和细胞间粘附分子。这些相互作用是由一个转录因子介导的，这个转录因子在协调炎症中很重要：活化B细胞的核因子kappa-光链增强剂。消除大量肠道细菌的抗生素治疗可以显著降低血液中氧化三甲胺的含量。
一项对4000多名接受冠状动脉造影的病人的研究发现在所有主要危险因素调整后，TMAO水平最高的患者与水平最低的患者相比，发生重大不良心血管事件的几率明显更高(校正后危险比约为1.5)。包括19项前瞻性研究在内的系统性综述发现，在调整心血管危险因素后，与低水平的TMAO和TMAO前体(左旋肉碱、胆碱或甜菜碱)相比，高水平的TMAO和TMAO前体均与重大不良心血管事件的相对风险显著增加有关。
TMA/TMAO与动脉粥样硬化之间是否有因果关系？在啮齿类动物中，肠道细菌产生的TMA被放入饮用水中的小分子(3,3-二甲基-1-丁醇)抑制。该治疗显著降低了TMAO水平，也阻止了巨噬细胞泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化斑块的进展，而没有引起毒性。
3 警告
尽管有相当多的证据表明微生物可能在动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用，但也有理由对此表示怀疑。首先，大部分证据来自动物模型，而动脉粥样硬化的动物模型在某些方面并不反映人类疾病，例如，在最接近人类疾病的老鼠模型中，斑块中含有氧化脂蛋白的载脂蛋白E基因敲除小鼠，并未观察到斑块破裂。
其次，并不是所有发表的证据都与循环中氧化三甲胺水平增加是动脉粥样硬化形成的重要危险因素的假设相一致。例如，在鱼类中存在高水平的氧化三甲胺，但是进食鱼类可以起到对动脉粥样硬化的保护作用。此外，一项对仓鼠的研究发现，TMAO水平与动脉粥样硬化形成的分子替代物呈负相关。还有一个肉碱悖论:在雄性小鼠中补充左旋肉碱会导致主动脉根部动脉粥样硬化变得更少、更小。
尽管在动脉粥样硬化中，细菌微生物菌群已经被广泛研究，但对病毒组的了解却很少。考虑到最近的发现，肠道病毒——尤其是噬菌体——无处不在，而且像细菌一样，能够产生影响哺乳动物生理的激素，这一点可能很重要。
4 治疗的影响
研究表明，微生物群可能是动脉粥样硬化的另一个可改变的危险因素，这使人们对新的有效疗法抱有希望，比如益生菌或益生元、抗生素或针对细菌酶的小分子。然而，对微生物组的了解还处于起步阶段，有效的以微生物为基础的治疗的日子还很遥远。在这一点上，微生物组研究得出的最重要的结论是，疾病的表型是人类基因与环境因素(包括微生物基因)不断相互作用的结果。
综述结论
发现者常常不能领会他们的发现的重要性。当范·列文虎克(van Leeuwenhoek)建造了他的显微镜，发现湖水“充满了……繁杂的微生物”他没有想到这些生物可能会导致疾病。一个多世纪后，巴斯德，科赫和其他人发现了一些确实会导致疾病的微生物，他们没有想到人类中的“共栖”微生物群会比吃白食的人更吃白食，靠体内的营养为生。相比之下，这些共生微生物群对人类健康的影响似乎越来越大。有多大？也许，这很难想象。