【综述】进袭性垂体瘤的药物治疗
引言
垂体腺瘤起源于垂体前叶细胞的肿瘤性增生，估计发病率为每10万人80 -100例，年发病率为每10万人4例。绝大多数垂体腺瘤是良性的，不会转移。然而，由于细胞增殖增加和/或侵袭周围结构，一些垂体腺瘤可能发生临床进袭性行为。值得注意的是，仅仅有侵袭性行为并不足以定义恶性肿瘤。非常罕见的垂体癌的特征是存在颅脑脊髓和/或全身转移。
2018年欧洲内分泌学会(ESE)进袭性垂体瘤和垂体癌的临床实践指南为这一具有挑战性的肿瘤的诊断和治疗提供了建议。根据ESE的定义，对虽然经最佳的标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗)，但放射影像学上侵袭性肿瘤和异常快速肿瘤生长或有临床相关肿瘤生长的患者，应考虑进袭性垂体肿瘤的诊断。值得注意的是，初次和反复的垂体手术应该由有丰富经验的专职外科医生进行。MRI分级系统如改良的Knosp分级可能有助于预测手术结果。随访期间有临床进袭性肿瘤行为的患者应由神经外科专家重新评估，以便再次手术，特别是当初始（primary）手术是由缺乏经验的外科医生进行时。增强可视化的内镜下入路，更好地进入鞍旁结构和海绵窦，可允许对进袭性垂体腺瘤进行更广泛的手术切除，从而避免经颅入路。在激素活跃的垂体肿瘤中，标准药物治疗应以最大耐受剂量来控制肿瘤增殖。在其他章节中涉及药物和剂量的选择，并应遵循当前的指南。放射治疗通常用于无法通过进一步手术或药物治疗加以控制的肿瘤生长和/或激素分泌超量的患者。对于具有强烈进袭性行为指示性病理标志的残留肿瘤，也可考虑进行辅助放疗，应该在经验丰富的中心进行。增殖标志物Ki-67结合侵袭性的放射影像学评估已证实，组织学和分子标志物可能有助于识别肿瘤复发/进展的高风险患者。
尽管既往有手术和放射治疗，很大比例的进袭性垂体瘤仍会持续进展，因此需要额外的治疗选择。本章总结了目前关于这种特定肿瘤实体的药物治疗的知识。
替莫唑胺（Temozolomide）
对于手术和放疗失败且伴有继续肿瘤进展或发现转移的患者，2018年ESE指南建议使用替莫唑胺作为一线化疗的全身治疗。替莫唑胺是一种烷基化化疗药物，口服后生物利用度接近100%，中枢神经系统穿透性良好。通常采用150-200mg /m2，每28天使用5天，根据耐受性，从低剂量开始，在随后的周期中增加剂量。可与放疗联合使用(Stupp方案)，起始剂量为75mg/m2 / 天，连续治疗6周，并同步放疗，随后标准剂量为150-200mg /m2，连续治疗5天，每28天一次。替莫唑胺通常耐受性良好，疲劳是60%患者最常见的副作用。大约三分之一的患者可能出现恶心/呕吐；因此，建议在标准治疗方案的第15天进行预防性止吐治疗。31%的患者出现骨髓抑制；因此，应在每个周期的第22天获得血液学资料。由于偶有肝功能异常的报告，应在基线、第一个周期的中间、每个后续周期之前，以及停止治疗后的2 - 4周进行肝功能测试。大约15%的患者因副作用而停用。然而，减少剂量或延迟治疗周期可能让许多患者继续治疗。应在3个月和6个月后对治疗应答反应进行评估。
2006年发表了第一份关于替莫唑胺用于单个进袭性垂体瘤患者的报告。对2006年至2014年发表的病例报告进行了系统综述，提供了57例患者的最新数据(来自29篇论文的55例患者加上作者补充的2例患者，以及来自9篇论文的22例患者的最新随访)。进袭性垂体腺瘤和垂体癌的客观应答反应率分别为48.4%和65.2%。病情稳定率分别为29.0%和17.4%。中位应答反应持续时间为30个月(5.5-120)。接受>12个月的长期治疗的患者的无进展生存率（PFS）(35.7%)比接受短期治疗患者的无进展生存率（PFS）高，但差异无统计学意义。
最近的一项综述对2010年至2018年发表的较大系列的替莫唑胺治疗进行了总结。由于小型研究具有较高的发表偏倚风险，只有包括3例以上患者的研究被纳入。计算出的客观缓解率为41.1%，在11项研究的304例患者中，另外29.9%的患者出现了疾病稳定(表1,no .1-11)。
欧洲内分泌学协会(ESE)的回顾性调查纳入了迄今为止数量最多的患者，并允许进行各种重要的亚分析。157例患者接受替莫唑胺治疗，中位持续时间为9个月(1-36个月)。绝大多数患者(93%)按照标准方案进行治疗，为150-200mg/m2 (5/28d)， 4%的患者按照Stupp方案进行治疗，剩下的少数患者根据各种方案进行治疗，包括一些剂量密集方案。9例(6%)完全退缩，49例(31%)部分退缩，52例(33%)病情稳定，47例(30%)病情进展。总的放射影像学反应率为37%。在临床功能性肿瘤中观察到的退缩频率高于无功能性肿瘤的(p=0.01)。接受同步放疗的患者对替莫唑胺的反应显著升高(p=0.02)。在停药后21个月(0-102)的中位随访中，之前完全缓解、部分缓解或病情稳定的患者，分别有25%、37%和41%出现了复发(中位从停药后到出现进展的时间为12个月[1-60])。在38例第一个疗程替莫唑胺治疗后病情进展的患者中，24例接受第二个疗程，18例患者有结果:2例(11%)缓解，5例(28%)病情稳定，11例(61%)病情进展。该研究明确支持替莫唑胺作为进袭性垂体腺瘤和垂体癌的一线化疗。然而，仍然没有解决重要的问题:替莫唑胺治疗应持续多久?最好与放射治疗结合?是否有可靠的标志物来预测治疗效果(评估MGMT状态)?对于那些不能使用替莫唑胺的患者，二线治疗方案是什么?
最近，一项来自德国的关于替莫唑胺治疗47例进袭性垂体腺瘤和垂体癌患者的回顾性调查提供了更多的信息。本研究包括34例腺瘤和13例垂体癌，39例患者接受替莫唑胺150-200mg/m2 (5/28d)治疗，7例患者根据Stupp方案。对TMZ治疗的肿瘤反应分析显示，15例患者病情复原，17例患者病情稳定，14例患者病情进展(表1)。在32个月(中位数，范围2-137)的随访期间，另外15例患者病情进展。整个队列中有8例患者接受了第二次替莫唑胺试验，其中5例患者获得了随访数据。结果不太有利，没有患者出现复原，1例(20%)患者表现稳定。中位估计无进展生存期为23个月。肿瘤亚型、Ki-67增殖指数、p53表达、MGMT状态以及诊断后接受TMZ治疗的时间对中位估计无进展生存期没有显著影响。
考虑到停用替莫唑胺后出现复发的相关患者数量和第2个疗程替莫唑胺疗效较差，Lizzul等人调查了长期(>12个连续疗程)治疗的结果。8例患者(7例腺瘤，1例垂体癌)接受替莫唑胺150-200mg/m2 (5/28d)治疗14-45个周期，4例(50%)患者部分缓解，4例(50%)患者病情稳定，无患者出现进展。因此，作者建议考虑扩展替莫唑胺单药治疗方案。
另一种改善替莫唑胺疗效的方法可能是与放疗联合使用，正如McCormack等人的分析所建议的。潜在的假设是替莫唑胺同时增强肿瘤辐射的影响。Minniti等研究了21例复发进袭性垂体腺瘤(n=17)和垂体癌(n=4)患者的立体定向放疗联合替莫唑胺。所有患者之前都接受过分割放射治疗或立体定向放射外科治疗，其中15例患者在再程放射治疗前的中位时间为28个月，接受过替莫唑胺治疗。典型的立体定向再程照射方案是用直线加速器进行2Gy分割的36Gy或2.5Gy分割的37.5Gy。全身治疗包括在再程照射期间给予替莫唑胺75mg/m2，然后150-200mg /m2 (5/28/日)或50mg/m2 /日，最多12个月(后期用于在之前治疗期间显示对替莫唑胺有耐药性的患者)。2年和4年局部控制率分别为73%和65%，总体生存率分别为82%和66%。2例(10%)患者获得完全缓解，11例(52%)患者获得部分缓解。MGMT甲基化状态和肿瘤体积是较长总体生存期的重要预测因素。3例(14%)患者发生3级放射相关毒性反应。因此，在既往放疗和/或替莫唑胺失败后，应考虑联合放化疗，特别是对那些既往未接受放疗的患者。
迄今为止，共有14项研究发表了383例患者，其中至少157例(41%)患者出现了客观反应，至少112例(29%)患者出现了疾病稳定(表1)。最终结果(SEER)数据库证实，采用替莫唑胺化疗后，垂体癌的全因死亡率显著降低，尽管在进袭性垂体腺瘤中差异无统计学意义，对将MGMT作为预测因子使用，仍然存在争议，可能是由于方法上的困难。因此，目前认为，无论MGMT状态如何，治疗被认为都是合理的。在对替莫唑胺有最初反应后复发的肿瘤中，再次挑战似乎不那么有效，但由于缺乏更好的治疗方法而可能提供。相关数量的患者仍然经历复发，因此需要额外的治疗。
其他形式的化疗
在替莫唑胺可用之前，已经尝试将静脉化疗和其他化合物用于罕见的垂体癌，但成功的有限。最近的欧洲内分泌学会(ESE)调查列出了多种物质(顺铂、卡铂、奥沙利铂、依托泊苷、阿霉素、卡培他滨、5FU、多柔比星、和环磷酰胺)作为二线和三线治疗，并在极少数患者中以各种组合使用，结果大多令人失望。然而，个别病例可能从这种治疗中受益。Cornell等人报道了一例ACTH垂体癌，尽管进行了多次垂体肿瘤减瘤手术、放疗和替莫唑胺化疗，但仍有肿瘤进展性增大和肝转移，他接受了3个周期顺铂80mg/m2，依托泊苷100mg/m2每3周给药，6个周期卡铂AUC 5，依托泊苷100mg/m2，每3周给药(由于肾功能不全)，导致肿瘤体积大幅缩小，肝转移接近完全消退。促肾上腺皮质激素分泌显著减少，随后出现肾上腺机能不全。在系列MRI检查中，他的病情稳定，但随后发生软脑膜转移，并在开始化疗6个月后死亡。在最近的一篇报道中，AbdelBaki等人描述了另一例14岁女性垂体ACTH癌，尽管2例次全切除，2例用卡铂和长春新碱、替莫唑胺和卡培他滨进行放疗、化疗，但仍有进展随后，患者开始使用卡铂500mg/m2(第1天)，5FU 500mg/m2和亚叶酸200mg/m2(第1 - 5天)，在15个周期和随后的8个月中完全退缩。随后斜坡区复发肿块经2次放射治疗，并行双侧肾上腺切除术，她在最初诊断后存活13年。
Kaltsas等人介绍了他们的医院经验，即每3周第一天（d1）联合口服洛莫司汀100mg/m2和在第一和第二天（ d1+d2）使用5FU(每次400mg/m2静脉滴注，静脉滴注超过22小时)。7例进袭性垂体腺瘤或垂体癌患者的治疗中位周期为2个周期(范围为1-6个周期)，其中3例患者临床改善，2例患者生化改善，1例患者客观肿瘤大小减小。毒性是最小的。
许可用于其他垂体肿瘤疾病的药物的超说明书使用
激素活性垂体腺瘤的标准药物治疗很少用于其他垂体腺瘤疾病。在最近的一篇综述中，Even-Zohar和Greenman总结了他们在无功能垂体腺瘤中使用多巴胺激动剂的经验。超过58%接受卡麦角林治疗的患者引起肿瘤缩小或抑制肿瘤生长，接受治疗时已经有肿瘤扩大的证据。虽然没有专门研究进袭性垂体肿瘤，多巴胺激动剂的试验因此可能是合理的，特别是在中度增殖的肿瘤。
帕瑞肽（parireotide）是一种生长抑素受体配体，对5亚型具有特别高的亲和力，获准用于肢端肥大症和库欣病。Lasolle等报道了一个泌乳素大腺瘤的患者，虽然24年里经了2次垂体手术和各种多巴胺激动剂治疗，泌乳素水平仍在上升，复查肿瘤标本显示有丝分裂计数增加，生长抑素受体5相关表达增加。帕瑞肽60mg/28天的治疗试验导致泌乳素在1个月内恢复正常，允许3个月后停用卡麦角林。在7年的随访中，尽管帕瑞肽的剂量减少到每5周20mg，泌乳素仍保持正常。在随访期间，MRI显示肿瘤大小稳定，有坏死转变的迹象。Coopmans等人报道了另一例进袭性泌乳素瘤，经过2次垂体手术和放射治疗，伴随接受>22年的多巴胺激动剂治疗,得到部分控制，但随后显示，尽管接受高达7mg/周的高剂量卡麦角林，并与第一代生长抑素受体配体兰瑞肽（lanreotide）共同治疗，泌乳素水平仍在上升，由于肿瘤标本中存在多种生长抑素受体亚型(特别是亚型5高表达)，在卡麦角林的基础上加用帕瑞肽60mg/月, 2个月内泌乳素恢复正常，持续治疗23个月，肿瘤体积缩小70%。卡麦角林可逐渐减少到1.5mg/周。MRI随访显示T1信号不均，T2信号强度比值增加，可能提示囊变，和/或肿瘤细胞坏死。在本报告的一封随信中，Raverot等人描述了第三例巨大静默性泌乳素瘤，尽管服用卡麦角林3.5mg/周，并接受手术，但仍有临床症状进展。帕瑞肽40mg/月可在4个月内迅速改善眼科症状，并使肿瘤缩小。后续手术能切除鞍内肿瘤残余，但保留大的鞍外肿瘤向外延伸不变。第二疗程40mg/月的帕瑞肽与肿瘤进一步显著缩小相关。患者于放疗后8个月接受立体定向放疗，放疗后12个月(放疗后4个月)显示肿瘤持续收缩。作者建议，在进袭性泌乳素瘤中，在替莫唑胺治疗前应考虑帕瑞肽治疗，但注意生长抑素受体亚型5很少在泌乳素瘤中有表达。
实验性治疗
随着对细胞信号转导和参与细胞增殖的分子的不断了解，新的癌症治疗方法的成功发展也得到了进展(图1)。随后，一些研究调查了它们对进袭性垂体腺瘤和垂体癌的治疗潜力，主要是在实验水平上。很少有对其他疗法有耐药性的患者使用这些化合物进行治疗，随后将总结公布的随访数据。选择的病例仅限于有足够的治疗和随访数据的患者，当然容易出现发表偏倚。ESE调查中简要总结的数据不太有利，但由于缺乏关于剂量、治疗时间、患者选择和评估的具体信息，难以解释。
由于经验非常有限，对于二线和三线治疗的偏好，没有一般的建议。相反，应该根据现有的证据、临床医生对特定化合物的经验和潜在的副作用来选择药物。这样的个体化治疗试验需要与患者进行广泛的讨论，最好在设计良好的注册中心收集数据。
抗VEGF治疗的可能性
贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。它已被批准作为一种对各种形式的癌症的抗血管生成治疗，主要与化疗联合。Ortiz等人描述了一例静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，尽管接受了7次手术、放疗和3个疗程的替莫唑胺治疗，但鞍区肿瘤仍重复再生，并伴有2例接受过手术和局灶放射治疗的椎体转移。由于肿瘤具有丰富的VEGF免疫反应性，患者接受每2周静脉注射贝伐珠单抗10mg/kg，随访26个月，病情持续稳定。Touma等报道一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌合并肺转移的患者，患者接受垂体手术后联合放疗，替莫唑胺75mg/m2 /日，贝伐珠单抗10mg/kg / 2周，共8周。当肺结节消解后，继续使用TMZ 200mg/m2(5/28)共12个周期，随访5年患者病情持续缓解。Rotman等人发表了一例早期诊断为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤并14年前经手术和放射治疗的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌伴中枢神经系统远处转移的患者。该患者因颞叶囊性肿块接受手术治疗和大分割放疗治疗颈髓转移，随后辅助替莫唑胺(150-200mg/m2)(5/28) 12个周期，与每2周贝伐单抗10-15mg /kg相重叠，为期2年。因此，在随访8年期间，他保持无进展。Dutta等报道了一名4岁男孩因种系AIP突变导致巨大的生长激素细胞腺瘤，术后立即进展为大肿瘤残余。患者立即给予替莫唑胺180mg/m2(5/28, 38个月)治疗，随后3个月，接受分割放疗并开始(35个月)每2周使用贝伐珠单抗5-10mg/kg，肿瘤明显缩小，但GH持续超量(间歇性使用奥曲肽LAR和/或培维索孟[pegvisomant]治疗)。然后他接受伽玛刀放射治疗与奥曲肽LAR和培维索孟平行治疗。
最近，Osterhage等人在肿瘤组织中先前证实有VEGF受体表达后，提出了3例接受贝伐单抗治疗的患者的数据。1例进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者，尽管接受了5次垂体手术、立体定向放射外科，以及帕瑞肽和卡麦角林药物治疗，但病情仍在进展。患者随后接受替莫唑胺治疗，病情稳定2年，随后进展明显。8周中每2周应用贝伐珠单抗10mg/kg，ACTH水平持续降低30%。然而，由于临床状况恶化(很可能是由于合并症)，治疗不得不停止，患者在开始贝伐珠单抗4个月后死亡。另1例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者接受了5次垂体手术、立体定向放射外科、帕瑞肽、酮康唑、美替拉酮和2个疗程的替莫唑胺(另1例联合卡培他滨)药物治疗，病情持续进展。4周每2周应用贝伐珠单抗5-10mg/kg，ACTH水平持续降低50%。然而，由于一般情况持续恶化，不得不停止治疗，患者在开始治疗2个月后死亡。第三例零细胞腺瘤患者经5次垂体手术、立体定向放射外科和替莫唑胺治疗6个周期。由于病情进一步恶化，他每2周接受贝伐珠单抗10mg/kg治疗，病情稳定18个月。当时，在开始贝伐珠单抗治疗2年后，他出现了自发性脑脊液瘘并随后出现脑膜炎，随后出现肺炎和多种并发症并死亡。
Apatinib是一种小分子抗血管生成剂，选择性抑制VEGFR-2，也温和抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶。Wang等人报道了一例生长激素细胞腺瘤，经四次垂体外科、立体定向放射外科和奥曲肽短期试验得以控制。由于肿瘤中高增殖标志物和VEGFR-2的表达，她接受替莫唑胺200mg/m2 (5/28d)联合阿帕替尼0.425g，每日口服治疗12个月，肿瘤大小和IGF-1正常化下降>90%。随访31.5个月后，患者病情仍有缓解。
mTOR抑制治疗
mTOR通路的激活在人类肿瘤中很常见，在垂体肿瘤中也有描述。mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)已被批准用于多种癌症，并在胰腺神经内分泌肿瘤中显示出明确的疗效。Jouanneau等人报道了一例最初静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，尽管经过2次垂体手术、鞍区放射治疗和蛛网膜下腔转移、双侧肾上腺切除术和200mg/m2的替莫唑胺(5/28)治疗仍有进展。患者接受依维莫司口服5mg/d 3个月，联合奥曲肽LAR 30mg，每28天i.m.(1个月后因副作用停药)，无任何疗效，5个月后死亡。Donovan等人报道了一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，尽管经历了6次手术、放疗、双侧肾上腺切除术，以及卡培他滨和替莫唑胺化疗，但病情仍在进展由于下一代测序显示mTOR通路中有STK11突变，她开始服用依维莫司7.5-10mg/天，同时对骨转移进行平行姑息放射治疗。虽然她的病情稳定>6个月，但最终病情恶化，不久她就去世了。Zhang等人发表了一例进袭性泌乳素细胞腺瘤，尽管进行了两次手术、放疗和卡麦角林治疗，肿瘤仍在进展由于他减少了替莫唑胺化疗，他开始服用依维莫司10mg/天联合卡麦角林1.5mg/天，导致病情稳定12个月，随后泌乳素水平升高。
酪氨酸激酶抑制剂的作用
酪氨酸激酶受体的激活及其通路与内分泌肿瘤的发病机制有关。随后，酪氨酸激酶抑制剂被批准用于多种内分泌肿瘤的治疗，例如神经内分泌肿瘤和甲状腺髓样癌。鉴于EGF受体信号在控制泌乳素细胞中的重要性，Cooper等人用拉帕替尼(一种影响EGF受体信号的酪氨酸激酶抑制剂)治疗两例对多巴胺激动剂治疗耐药的泌乳素细胞腺瘤患者(口服1250mg6个月)。一例接受手术和多巴胺激动剂治疗的巨大肿瘤患者，肿瘤体积增大，拉帕替尼使其泌乳素水平和肿瘤体积分别降低了78%和22%，症状有所改善，副作用较轻。治疗作为同情使用计划的一部分继续进行。第二例大泌乳素瘤患者又对手术和多巴胺激动剂治疗无反应，拉帕替尼导致泌乳素下降42%，肿瘤大小稳定，临床改善。
细胞周期抑制剂治疗
在人垂体肿瘤中，特别是临床无功能腺瘤中，对控制细胞增殖很重要的pRb/p16/cyclin D1/CDK4通路成分经常被解除控制。Anderson等人报告了一个无症状的无功能垂体腺瘤的患者，在3年的观察期间生长很小，患者随后接受了palbociclib治疗，这是一种周期依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂，用于复发性乳腺癌转移，令人惊讶的是，治疗1年后垂体腺瘤显著消退。作者推测palbociclib抑制CDK4/6通路有助于该患者腺瘤的消退，palbociclib可能是治疗无功能垂体腺瘤的一种可能的辅助治疗。然而，他们警告说，如果没有组织学检查，不能排除是生长缓慢的乳腺癌转移，而不是垂体腺瘤，自发消退和垂体卒中可能是另一种解释。
使用检查点抑制剂
CTLA-4和PD-1是重要的免疫系统抑制剂。随着癌细胞利用这些蛋白质来规避抗肿瘤反应，CTLA-4抑制剂(伊匹单抗ipilimumab)和PD-1抑制剂(纳武单抗nivolumab)已经被开发出来(所谓的检查点抑制剂)，明显提高了多种癌症的生存率。Lin等报道了一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，经过4次手术、2次放疗、双侧肾上腺切除术、2个疗程的卡培他滨和替莫唑胺化疗、卡铂和依托泊苷化疗后持续进展的患者。当时，她接受了伊匹单抗(3mg/kg每3周)和纳武单抗(每3周1mg/kg)的实验性治疗，在1周内ACTH立即减少10倍，随后肝转移和复发颅内成分的大小分别减少92%和59%。她接受了5个周期的联合治疗，然后转向纳武单抗维持治疗，随访6个月保持稳定。
肽受体放射性核素治疗
肽受体放射性核素治疗(PRRT)已成功应用于各种神经内分泌肿瘤的治疗，并具有可接受的副作用。它通常是基于内分泌肿瘤细胞中生长抑素受体的高表达。与受体配体相连的放射性药物能够对肿瘤进行集中治疗。尽管有多种证据表明生长抑素受体在体内和体外的垂体肿瘤中表达，但除少数病例报道外，PRRT很少应用于它们的治疗。由于PRRT不包括在本书的其他部分，这里简要总结了有关进袭性垂体肿瘤的治疗数据。病例汇总见表2，包括垂体瘤的所有亚型和16例独特患者的合并数据(腺瘤13例，垂体癌3例;5例PRL, 6例NFA, 1例GH / PRL, 2例GH, 2例ACTH)。在为期12个月(范围1-22年)的中位随访中，16例PRRT患者中有8例病情稳定或肿瘤部分缓解。其他7例患者被认为无反应，1例患者缺乏足够的随访数据。大多数患者接受177Lu-DOTATOC或177Lu-DOTATATE治疗(n= 9)， 5例患者接受111In - DTPA -奥曲肽治疗，2例患者接受90Y-DOTATATE治疗。虽然这些病例报告的选择可能带有一定的偏倚，但现有的数据似乎足以支持对进袭性垂体腺瘤/垂体癌患者进行PRRT治疗的评估，这些患者没有良好的治疗替代方案。另外两份近期关于替莫唑胺疗效的报告也报道了5例同样接受PRRT的患者，但由于细节较少，且不能排除与以前病例报告的重叠，因此此处不提供数据。
结论
最近欧洲内分泌学会关于进袭性垂体瘤和垂体癌的临床实践指南，为这一罕见但难以治疗的疾病患者的管理提供了重要的和临床相关的基础。与通常的良性垂体腺瘤不同，一部分垂体腺瘤发展为进袭性的过程，有时甚至转变为垂体癌。直到最近，手术和放射治疗都失败了，治疗选择非常有限。幸运的是，关于替莫唑胺作为耐受性较好的口服化疗的数据正在积累。此外，出现了一些新的治疗方法，提高了各种癌症的存活率。不幸的是，关于它们用于进袭性垂体腺瘤和垂体癌的数据仅限于单个病例报告。需要额外的治疗方案来改善这些控制不充分的不幸的患者的预后。未来的研究应谨慎设计为多中心试验或大型注册的一部分，以前瞻性的方式纳入患者并产生有意义的数据，从而改善仍然有限的预后。
要点
·证据充分的使用替莫唑胺的经验支持将替莫唑胺作为(手术、放疗和标准药物治疗失败)的进袭性垂体瘤的一线化疗。
·在所有有明显进袭性垂体瘤行为的患者中，如果未被既往放疗所排除，应考虑根据Stupp方案联合应用替莫唑胺和放疗。
·由于替莫唑胺停药后的长期效果有限，根据耐受性，应与所有患者讨论>12个月的延长方案。新疗法如PRRT和/或某种形式的靶向治疗可能发挥作用，并应予以考虑，尽管尚未确定最佳分子靶点和治疗药物。