【综述】进袭性垂体瘤的治疗
引言垂体腺瘤和垂体癌是来自腺垂体内分泌细胞的肿瘤。绝大多数这些肿瘤是良性的，或是临床上不明显，或是很容易通过标准治疗(手术、根据肿瘤类型的常规药物治疗，在某些情况下还可以进行放射治疗)进行治疗。然而，一些垂体肿瘤表现出进袭性行为，这仍然难以预测，在特殊情况下可能会转移。虽然进袭性垂体瘤和垂体癌是罕见的，它们是一个重要的课题，因为它们导致致死致残率的增加，仍然具有挑战性的管理。表1显示了垂体腺瘤、进袭性垂体瘤和垂体癌的患病率。表1垂体腺瘤、进袭性垂体瘤和垂体癌的患病率
在本章中，我们将涵盖关键的临床方面，包括这些肿瘤的定义、诊断、随访，手术治疗，以及可能带来进袭性行为的因素。我们将不涉及放疗或进袭垂体瘤的药物治疗，因为这些主题涵盖在前面章节和在后续章节。进袭性垂体瘤的定义2018年，欧洲内分泌学会(ESE)发布进袭性垂体瘤和垂体癌的管理指南。这些指南建议，对于放射影像学上的侵袭性肿瘤和异常快速肿瘤生长率的患者，或尽管采用最佳标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗)，但仍有临床相关肿瘤生长的患者，应考虑进袭性垂体瘤。这个定义似乎很简单；然而，一方面，指南警告说侵袭性本身并不等同于进袭性肿瘤，另一方面，指南没有定义什么代表“临床相关的肿瘤生长”或“异常快速的肿瘤生长速率”。因此，为了澄清这一定义并更好地把握进袭性垂体瘤真正代表的意义，我们将逐一阐述这些要点。我们还将简要讨论什么是最佳的药物治疗方法。侵袭性如前所述，该指南提醒，侵袭性本身并不等同于进袭性肿瘤。然而，侵袭性包括在进袭性垂体瘤的定义中，因为它是不完全切除的主要决定因素。另一个值得注意的有趣点是，指南是根据放射影像学结果来定义侵袭。然而，根据放射学结果将肿瘤归类为侵袭性肿瘤可能会引起误解，因为垂体瘤向海绵窦的延伸可能是肿瘤的真实侵袭和肿瘤的扩展。的确,最初Knosp分类(分级0,1,2,3,4),后来修改的Knosp分级(3级肿瘤分到3A级和3B级肿瘤)是为了被用来预测术中观察鞍旁侵袭的可能性,由于手术结果,但不打算定义肿瘤侵袭本身。然而，将Knosp 3A级、3B级或4级肿瘤标记为侵袭性肿瘤已经成为一种普遍做法，尽管从实际角度来看这可能有用，但至少应该意识到，以这种方式标记肿瘤是一种更实际的选择，而不是生物学上的现实。内镜下经蝶窦入路手术中，Knosp 3A级(26.5%)、3B级(70.6%)和4级(100%)肿瘤的鞍旁侵袭的百分比差异较大。此外，术中观察到在内镜下经蝶窦手术中，9.9%的Knosp 2级肿瘤存在鞍旁侵袭，1.5%的Knosp 1级肿瘤存在鞍旁侵袭。有趣的是，对于Knosp 2级和3级肿瘤，作者还报道之间的显著差异处理观察，鞍旁侵袭的第二项研究使用内镜经蝶手术和先前的研究使用经蝶手术(9.9% vs 88% Knosp 2级肿瘤,37.9%vs86% Knosp3级肿瘤)。然而，这些研究中的第一个已经超过25年，因此自那时以来磁共振成像(MRI)质量的提高，以及由于经验的增加而对MRI解释的提高，可能也促成了这些重要的差异。事实上，这是另一个重要的点，当根据Knosp分级将肿瘤划分为侵袭性或非侵袭性时，因为有时将肿瘤分为Knosp 2级和Knosp 3A级是相当困难的，需要适当的冠状磁共振扫描同时显示颈内动脉(ICA)海绵窦上和海绵窦内的部分。此外，一方面，这种分级不能很好地评估海绵窦的向后扩张(通常在轴位更容易观察到)，另一方面，它没有考虑到蝶窦的潜在侵袭。我们最近证实在内镜下经蝶窦手术中观察到的Knosp3A级和3B级肿瘤之间的鞍旁侵袭，存在差异。然而，在我们的研究中，这一差异比原始研究中报道的要小得多(3A级肿瘤61.5%，3B级肿瘤78.6%)。此外，在我们的研究中，我们发现总体全切除率与Knosp分级之间存在负相关(3A级肿瘤的切除率为56%，3B级肿瘤的切除率为25%)。然而，Knosp 3A级和3B级功能性垂体肿瘤术后没有显示不同的缓解率，表明存在MRI上看不到的持续残留肿瘤。肿瘤生长将进袭性垂体瘤的定义转化为临床实践需要澄清的第二个方面是肿瘤生长，特别是如何衡量肿瘤生长，如何对肿瘤进行分类，以评估肿瘤进展和对治疗的反应。发表的指南使用“异常快速的肿瘤生长率”和“临床相关的肿瘤生长”，但由于没有足够的数据来进行明确的定义，没有对这些术语进行明确的定义。由于缺乏足够的研究来提供一个基于证据的定义，或者至少是共识，我们最近提出了这些术语的实用定义，由此我们希望能够帮助临床医生治疗进袭性垂体瘤，特别是在这些临床医生可能很少遇到此类患者的情况下。在测量肿瘤生长方面，主要的问题是是否需要对肿瘤体积进行评估，或者是否可以测量最长的直径。Imber等人最近研究了这一问题，并得出结论，尽管垂体肿瘤在治疗后通常形状不规则，但最长直径(即一维入路)通常与容积评估(即三维入路)充分相关。事实上，中枢神经系统以外的大多数癌症已经采用了一维方法，采用修订的实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1。然而，在垂体瘤的情况下，在特殊情况下，如多灶性和骨侵袭性肿瘤，多发性或囊性肿瘤，小区域的残留肿瘤，或小的复发，作者警告说，与一维方法相比，三维方法可能会显示更高的精度。然而，在区分病情稳定和部分缓解时尤其如此，而在肿瘤进展时则不然。尽管RECIST 1.1指南在垂体肿瘤中的使用有一些局限性，但它可能是一个很好的起点，可以理解如何评估垂体肿瘤的肿瘤进展和治疗反应，类似于它们在其他癌症中的评估。关于疾病的进展，RECIST指南1.1定义了这个新病灶的出现和/或肿瘤直径之和增加≧20%(相比之下,自特定的治疗以来最小的总和记录),和进展的定义是要求绝对增加≧5毫米的总和。直径之和是工作而不是只使用一个最长的直径,因为多个病变可能存在,和最低绝对增加5毫米，需要避免过度诊断的进行性疾病的增加和可能很小,在测量误差阈值将下降20%。此外，该指南以计算机断层扫描(CT为基础，建议(为了简便和一致性)在轴向平面上测量直径，并将病变初始直径≧1cm作为可测量值。然而，在垂体瘤的情况下，这些通常是单个病变，因此只有一个最长的直径(相对于直径之和)。在这种情况下，增加最长直径<5mm可以被认为是精确的测量。当然，这一方面取决于MRI机器、层厚、序列和结果图像的质量，另一方面取决于肿瘤本身(例如，肿瘤是否被很好地勾画出来)。尽管如此,我们认为,在大多数情况下，最长的直径增加≧20%就足以把它归类为进展的疾病,但作为一项预防措施,我们建议应该有与放射科医师执行讨论MRI，对于什么是最小的准确测量的直径增加。比较难以评估的情况是，在神经外科手术后，肿瘤残留是多灶的（multiloculated）(例如，当鞍区和鞍上部分被切除，但在两侧海绵窦有肿瘤残留区域)。在这种特殊情况下，体积分析通常是不可用的，我们建议肿瘤残余应该被测量和单独考虑。关于“临床相关肿瘤生长”的定义，我们建议，在垂体瘤中，鉴于其位置，特别是其与神经结构的接近程度，“临床相关肿瘤生长”应基于体征和症状，而不是大小的相对或绝对增长，尤其是最长的直径可能不是导致临床并发症的原因。与“临床相关肿瘤生长”相适应的情况不仅包括开始接近或压迫视交叉的肿瘤，视野缺损加重，还包括压迫海绵状窦内的颅神经。因此，诊断“临床相关肿瘤生长”时，应考虑现有的体征和症状(或肿瘤接触视交叉时预期的体征和症状)，而不考虑肿瘤是否表现为早期定义的进展性疾病。另一种情况是，垂体肿瘤可能表现为疾病的进展，但不表现为“临床相关的肿瘤生长”(例如，肿瘤向蝶窦扩展或侵袭)。需要能够将垂体瘤归类为进袭性的最后一个定义是“异常快速的肿瘤生长速率”。这意味着能够对垂体瘤的生长速度进行分类，这是一项相当困难的任务。一般来说，这些肿瘤生长缓慢，为了评估它们的生长，ESE指南建议目前的MRI不仅应该与以前的MRI结果进行比较，也应该与以前的图像进行比较。在我们的临床实践中，当肿瘤的大小在6个月内增加20%时，我们将其划分为具有“异常快速的肿瘤生长速率”，或者如果仅提供年度MRI检查，当肿瘤的大小在12个月内增加20%时表2概括了关于垂体肿瘤中肿瘤生长的三种定义(进展性疾病、“临床相关肿瘤生长”和“异常快速的肿瘤生长速率”)。表2对垂体瘤中肿瘤生长的定义。术语定义疾病进展最长直径增加≧20%临床相关肿瘤生长与肿瘤生长引起的并发症有关的新的、恶化的或即将出现的体征和症状，与肿瘤大小的相对或绝对增加无关异常快速的肿瘤生长速率在6 - 12个月内，不依赖于临床相关的肿瘤生长，最长直径或(在多灶性残余肿瘤的情况下)最长直径之和增加≧20%
最佳标准药物治疗我们不会在这里详细讨论治疗，因为它是单独讨论的。然而，为了理解进袭性垂体瘤的定义，我们将简要讨论最佳标准药物治疗的概念。该指南指出，但“进袭性的标志是尽管采用了最佳标准治疗，与临床相关的肿瘤生长，而这需要药物治疗、手术和放疗的结合，”而在药物治疗方面，指南建议“根据目前的指南，控制肿瘤生长的最大限度地耐受剂量”。因此，该指南考虑到对肿瘤生长(进展)的影响，没有期望肿瘤大小的缩小，或对激素分泌的影响。这意味着肿瘤可能对药物治疗产生耐药性，而不被认为是具有进袭性的。第二个方面与最大耐受剂量有关。从进袭性的角度来看，如果最大耐受剂量与推荐剂量一样高或更高，这是很容易理解的。但是，如果对药物不耐受，最大耐受剂量可能小于建议剂量。例如，在泌乳素瘤中，有些患者只能耐受卡麦角林的剂量为0.25 mg/周，而其他人可以耐受11 mg/周。在这些不同剂量下出现肿瘤进展(鉴于手术和放疗也已采用)被认为是相当于根据当前的指南,但从生物的角度来看,在卡麦角林剂量为0.25毫克/周下出现的肿瘤进展，可能完全不同于11毫克/周的剂量下另一个进展。进袭性垂体瘤的诊断和随访按照ESE指南的建议，进袭性垂体瘤的诊断和随访应包括以下内容：1）影像研究这些检查通常用于评估肿瘤的大小、侵袭性和生长情况。如果可行，MRI通常是首选。需要不超过2 - 3毫米的薄层扫描。MRI序列应包括矢状位T1，冠状位T2平扫、冠状位T1和对比增强+/-轴位T1序列。对于骨质侵袭的评估，CT扫描是首选，而评估肽放射受体治疗的适用性，生长抑素受体-正电子发射断层扫描(SST-PET)-CT可能是有指证的。随访时，每3-12个月复查一次MRI。这种频率取决于肿瘤的位置、以前的生长速率、增殖标志物和已经实施的治疗。要记住的重要一点是需要终身随访，因为肿瘤生长速率和外观都会加速，在初始诊断后许多年可能发生转移。对转移癌的筛查将在后续文章中讨论。2）完整的内分泌评估在诊断时，这需要诊断一个功能性肿瘤，(因此可能开始一种特定的治疗)，和识别垂体缺乏。在随访期间，ESE指南建议每3-12个月进行内分泌评估，这可能允许监测肿瘤的发展，并指导垂体缺乏症的管理。3）神经眼科评估鉴于我们是根据(其中绝大多数是神经眼科的)体征和症状来定义“临床相关的肿瘤生长”，我们将在这里简要讨论神经眼科的评估。我们应该注意的是，这种评估不仅对进袭性垂体瘤非常重要，而且对一般的垂体瘤也非常重要，因为这些发现可能指导治疗管理(因此将在本书的另一章进行讨论)。ESE指南没有就进袭性垂体瘤的神经眼科评估给出任何建议。在我们的实践中，当垂体肿瘤的延伸，如MRI所见，与潜在的神经眼科并发症(例如，如果病人有症状，向鞍上延伸与视交叉接触，向眼眶延伸，或延伸到海绵窦)。随访取决于最初的发现以及临床和放射影像学的演变，但通常我们的进袭性垂体瘤患者每隔3-12个月进行一次神经眼科评估。4）组织病理学分析另一章详细讨论组织病理学诊断；因此，在这里，我们将只关注它在进袭性垂体瘤的背景下的有用性。重要的一点是，这些肿瘤的进袭性行为可能在初始诊断后很多年(可能超过10年)才会表现出来(图1)，因此，具有预测性的标志物有助于在治疗的早期进行更深入的治疗。遗憾的是，到目前为止，还没有能够准确地预测这种进袭性行为的单个标志物。因此，ESE指南建议至少进行垂体前叶激素的免疫组化并评估Ki-67指数。在检测有丝分裂计数和p53免疫检测方面，指南建议至少对Ki-67指数≧3% 的肿瘤进行检测。
图1伴有蛛网膜下腔转移的垂体癌的自然史。该图像为45岁男性患者，有显性脊柱裂伴Chiari畸形病史，9月出现头痛和视觉缺陷，显示垂体大腺瘤伴鞍上伸展。2005年8月，在首次诊断、两次手术和立体定向放射治疗6年后，MRI随访发现颅颈交界处有一个孤立的蛛网膜下腔转移。分割聚焦放疗后孤立蛛网膜下腔转移消失(2006年9月)。遗憾的是，在2009年10月发现了与多发性脊柱转移相关的新肿瘤进展，并开始使用替莫唑胺治疗，但没有成功。几个月后，患者因病情进展而死亡(完整的病史在参考文献11中发表)。另一方面，(一个由病理学家、内分泌学家和科学家组成的小组)欧洲垂体病理学组最近发布了一项关于垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)标准化诊断方法的建议。在本章中，他们不仅提出对Ki-67指数的系统评价，而且提出了有丝分裂计数，以有丝分裂计数>2个/高倍镜视野的截断值对进袭性行为的预测(主要是术后复发和进展的风险)，欧洲垂体病理组建议采用Trouillas等人发表的五层分类(1a，无侵袭性、无增殖性垂体瘤；1b，有增殖性但无侵袭性垂体瘤；2a，有侵袭性，但无增殖性垂体瘤；2b，有侵袭性和有增殖性的垂体瘤；3，垂体癌)；应该成为常规临床实践的一部分，因为它得到了多个独立研究的验证。从组织病理学的角度来看，在这种分类中，增殖被定义为有三种阳性标准中的两种，因此，这意味着不仅可以系统地测量Ki-67指数和有丝分裂计数，还可以进行p53免疫检测(每10个高倍镜视野中有>10个强阳性核的截断值)。5) 种系基因检测迄今为止，种系突变与进袭性之间没有明确的联系；因此，对于非进袭性垂体瘤，应进行种系基因检测。垂体癌目前，在没有组织学特征来区分转移前的垂体癌和垂体腺瘤的情况下，只有当出现颅脑脊髓和/或全身转移时被识别，才能确认存在垂体癌。此外,临床病理的相似之处发现进袭性的垂体瘤与垂体癌之间发表的最大的进袭性的垂体瘤和垂体癌(ESE)调查系列，导致作者质疑这两组可能代表一个硬币的两个面,甚至提出将进袭性的垂体瘤考虑为具有恶性潜能的肿瘤。然而，尽管有相似之处在进袭性垂体瘤和垂体癌之间发现，后者与前者相比，有丝分裂计数>2/高倍镜视野和较高的死亡率(分别为90%对63%和43%对28%)。从实用的角度来看，对于进袭性垂体瘤患者，ESE指南建议在以下两种情况下筛查转移:首先，是否有特定部位的症状，如神经系统不适或颈/背部疼痛;其次，是否有不一致的放射影像学和生化结果(即，激素水平增加，而肿瘤尺寸没有相应增加)从临床无功能的肿瘤到有功能的肿瘤，从单激素分泌到多激素分泌的转换，或分泌激素的变化，也可能标志着演变为更进袭性的行为，包括转移的出现。同时，该指南警告说，考虑到原发性诊断和转移之间的潜伏期，以及这些肿瘤可能会隐匿地转移的事实，需要注意这两种情况，并应适当进行结构成像研究(MRI和CT扫描)和/或功能研究(氟脱氧葡萄糖[FDG]和/或SST-PET-CT扫描)。图1 - 3显示蛛网膜下腔、脑或小脑转移的情况。事实上，在对72例垂体癌的回顾中，从最初诊断到转移的平均潜伏期为9年。在本研究中报道的最常见的类型是促肾上腺皮质激素细胞垂体癌(34.7%)，其次是泌乳素细胞垂体癌(23.6%)和零细胞垂体癌(15.3%)。最常在颅内(43.1%)和脊柱(37.5%)发生转移，其次为肝脏(13.9%)、颈部淋巴结(11.1%)和骨(9.7%)转移，肺(4.2%)、内淋巴囊(2.8%)和眼眶(1.4%)转移较为少见。对于转移性疾病的治疗，当存在孤立性转移(局部低负荷转移性疾病)时，ESE指南建议考虑局部区域治疗，独立于可能实施的系统治疗。这些局部治疗取决于转移的定位，可能包括聚焦射线外放疗(图1)，手术切除(图2)，或在肝转移的情况下的各种选择，如温和的或化疗栓塞或微波或放射消融（bland or chemoembolization or microwave or radio ablation）。
图2静默性促肾上腺皮质激素垂体癌生长缓慢的孤立小脑转移瘤。(A) 28岁男性患者首次MRI检查，表现为严重视力丧失。矢状面(A1)冠状面(A2和A3)钆剂T1序列和轴向T2 (A4)序列。虚线箭头表示回顾性诊断时发现的小脑转移瘤。(B)显示2012年10月至2019年3月以小脑为中心的随访MRI。由于这种转移是孤立性的，手术和病理分析证实从静默性促肾上腺皮质激素肿瘤的转移。
图3显示生长激素性垂体癌不同转移灶的影像。箭头显示颈椎(A)和腰椎(B)的蛛网膜下腔转移和软脑膜癌。SST-PET-CT扫描发现垂体鞍区残余肿瘤和垂体癌脑转移(C)。神经外科医生的作用和局限性尽管是罕见的，进袭性和垂体癌代表了医生在决策方面的挑战。在这些耐药肿瘤中，很少有治疗手段显示有持久的疗效，必须解决的第一个问题是重复手术的位置。如果局部复发，手术可能是根治性的或旨在减少复发肿瘤的体积，从而提高辅助性治疗的疗效。内外科医生必须意识到，在复发的情况下，须处理三种类型的组织:肿瘤通常是柔软的，垂体组织，最后是纤维组织，这是第一次手术留下的疤痕。这使手术复杂化，因为解剖标志不清楚，纤维组织可能粘附于垂体，鞍隔，颈动脉和神经。这就解释了为什么即使在专家的手中，重复手术的结果很少是积极的，显示出比第一次手术更大的并发症发生率。最简单的方法来说明垂体手术的困难是考虑到鞍区和鞍旁间隙的解剖(图4和5)。海绵窦内侧壁是很薄的一层，很容易被肿瘤侵袭。就在旁边是大脑的一条主要血管，颈内动脉（ICA），外侧是动眼神经和三叉神经。上面是鞍隔，视觉器官的颅内段，下面是斜坡。如果从解剖学角度考虑，很容易理解，广泛的手术是有风险的，不能延伸到所有周围的组织。外科医生需要在不破坏关键结构的情况下移位这些结构，以切除肿瘤。向下扩大的手术视野非常简单。一个肢端肥大症患者(如图6所示)，使用这种方法得到治愈。由于对脑脊液和视交叉的风险，向上扩大手术开始具有挑战性，但是可控的。在这些情况下，和/或在有不利的结果的情况下，必须考虑手术协助或推迟补充治疗。
图4蝶骨解剖准备。在A图中，经鼻窦入路后，通过移除前方骨性壁，打开大部分蝶窦。在B中，主要标志物用颜色标注:视神经为黄色，垂体窝为紫色，颈内动脉为红色。垂体窝外侧是海绵窦和颈内动脉(ICA)及其不同节段。
图5蝶鞍和鞍旁间隙的解剖视图(蝶窦大部分打开，骨和硬脑膜被移除)。垂体腺(PG)与海绵窦(CS)通过海绵窦内侧壁薄的骨膜硬膜层分离。里面是颈内动脉(ICA)，外侧是动眼神经(III)、滑车神经(IV)和三叉神经(VI)。三叉神经的第一支V1，从眼眶回来，穿过脑脊液。CS的下面和后面是Meckel腔(MC)。鞍旁间隙包括海绵窦和 Meckel腔(MC)(ON，视神经;SOF，眶上裂;V1、V2、V3，三叉神经分支;III、IV、VI、眼球运动眼的神经)
图6向下侵袭硬脑膜和斜坡的生长激素细胞微腺瘤。(A)冠状位MRI显示微腺瘤向下方延伸，并在手术中发现硬膜和骨质侵袭。(B)移除腺瘤后，斜坡被钻孔，垂体硬脑膜袋从骨质分离，并移除。(C)骨质和硬脑膜已经被移除，试图在显微镜下观察，从而治愈病人。本例中CS的内侧壁未被移除。最主要的问题是在鞍旁间隙外科医生能走多远我们自己的经验补充了文献，表明Knosp III级肿瘤中可防护的（defendable）大体全切除率(GTR)和内分泌缓解(ER)率 (GTR的全切除率在85%到64%；ER的缓解率在67%到0%之间)，但IV级肿瘤的结果较糟(GTR缓解率在14%到0%之间)。重复手术且在ICA外侧操作有神经和血管并发症的风险。换句话说，在专家的手中，通过垂体窝接近鞍旁间隙，(图7)和移除内侧壁(图8)似乎是合理的，但在颈动脉外侧操作似乎不合理，由于存在纤维化问题特别是在有肿瘤复发的情况下。然而，对于患有良性垂体肿瘤的患者来说，可接受的风险与可能致命的进袭性垂体肿瘤的风险是不同的。因此，在进袭性肿瘤的情况下，积极手术是可以接受的。在一些有或没有血管吻合的复发性脑膜瘤的患者中，和在一些局部复发的患者中，可考虑切除鞍旁间隙。对于进袭性垂体肿瘤，也可以考虑切除鞍旁间隙以推迟死亡率或希望改善肿瘤局部复发的治疗。的确，认为在小的靶体上比在大的靶体上使用肿瘤药物更为有效似乎是合乎逻辑的，但由于此类病例的罕见，目前还缺乏证据。
图7经鼻内窥镜入路几乎完全切除巨大垂体促性腺激素瘤。(A)术前轴位T1加权增强MRI:巨大腺瘤侵袭双侧海绵窦(Knosp IV级)，伴颈动脉(C)被肿瘤组织包围(箭头)。(B)垂体窝(PF)及因肿瘤而增大的右侧海绵窦的手术视图:在这种情况下，外科医生可以使用内侧入路随着肿瘤通过垂体窝(PF)进入海绵窦(CS)，并使用吸引器切除大部分肿瘤。在CS中可以清晰地看到颈动脉(C)。(C)术后3个月的轴位MRI:注意右侧CS左侧ICA外侧的肿瘤残余，以避免动眼神经或血管的并发症。
图8生长激素细胞腺瘤侵袭CS内侧壁。(A)术前垂体冠状位T1加权MRI对比显示左侧为KnospII级GH大腺瘤。(B)虽然肿瘤是II级，但在手术中发现海绵窦内侧壁浸润。切开内侧壁后，外科医生切除了内侧壁(*)和一小块肿瘤残余(**)。(C)手术结束时，内侧壁被切除，明显暴露ICA。具有进袭性的潜在因素肿瘤的进袭性可能由两个主要组成部分构成:肿瘤细胞本身和肿瘤微环境(TME)。尽管最近有许多关于垂体瘤发生和肿瘤进展的潜在因素的文章发表，如基因组改变，但很少有研究涉及进袭性的问题，主要是因为缺乏临床随访或对进袭性的明确定义。此外，这些研究中大多数使用侵袭性作为进袭性的替代标志物，正如我们已经讨论过的，这是不准确的。关于肿瘤细胞，在文献中，遗传和表观遗传学改变可能导致进袭性均被提及。其中包括以下内容：1）基因的表达。与非侵袭性肿瘤相比，MYO5A基因在侵袭性无功能肿瘤的RNA和蛋白水平上均有过表达，而在泌乳素细胞肿瘤中，7个基因(PTTG、ADAMTS6、CRMP1、ASK、AURKB和CENPE)的表达，和CCNB1)在随访>10年期间与较高的进展或复发风险相关。2）基因突变和染色体改变。在表现出进袭性行为的垂体瘤中，等位基因缺失集中在4个位点:1p、10q26、11q13和13q12-14。此外，11p区域的缺失在进袭性泌乳素细胞细胞肿瘤中比非进袭性泌乳素细胞肿瘤更为常见，而在随访中发生转移的三个泌乳素细胞肿瘤各自系列中都显示11号染色体缺失和1q染色体臂获得。3） microRNAs (miRNAs)的表达。与促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相比，miRNA-122和miRNA-493在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中表达上调。4）DNA甲基化。DNA甲基转移酶(DNMTs) 1和3A的过表达被发现在侵袭性垂体腺瘤中比在非侵袭性垂体腺瘤中更为频繁，并与这些肿瘤的高甲基化状态相关。然而，在另一项研究中发现，DNA甲基化谱是腺瘤亚型特有的，无功能性腺瘤的甲基化程度最高。考虑到手术切除的事实，无功能性腺瘤比功能性腺瘤更具侵袭性，腺瘤亚型可能是病例的一个混杂因素。因此，需要进一步的研究来证实侵袭性和DNA甲基化之间的真正关系。关于在垂体肿瘤中相当新颖的概念肿瘤微环境（TME），(尽管无论是在肿瘤生物学和治疗方面在其他癌症中已经得到了很好的研究)，涉及驻留的非肿瘤细胞(如滤泡星形细胞)，浸润性非肿瘤细胞(如免疫细胞)，血管，细胞外基质(ECM)，和胞外基质中存在或结合的许多可溶性因子(细胞因子、酶等)。与进袭性有关的垂体TME成分包括：1）免疫浸润细胞。在一项研究中，存在预测肿瘤持续/复发的CD45+细胞(造血细胞)与较差的临床结果相关，而而在另一项研究中，与Ki-67指数≦3%的肿瘤相比，CD45+细胞的免疫染色强度在Ki-67指数>3%的肿瘤中较高。CD68+细胞(解释为肿瘤相关巨噬细胞)与Knosp分级呈正相关。CD163+细胞(解释为M2样肿瘤相关巨噬细胞，通常被认为是原致癌基因),相比非侵袭性肿瘤，在侵袭性肿瘤中数量较多。另一项研究也报道侵袭性肿瘤显示M2 型/M1型肿瘤相关巨噬细胞比率>1 (M1样巨噬细胞通常被认为是抗肿瘤发生的)，而他们的系列研究中80%的非侵袭性肿瘤显示M2型 / M1型肿瘤相关巨噬细胞比率<1。Foxp3+调节性T细胞/CD8+细胞毒性T细胞比例在侵袭性肿瘤中也高于非侵袭性肿瘤。2）肿瘤相关成纤维细胞。最近，有研究表明，来自这些细胞的细胞因子可能增加垂体肿瘤的进袭性，影响血管生成，并诱导上皮-间充质转化(EMT)。3）上皮-间充质转化(EMT)的大分子及其受体。E -钙粘蛋白(一种粘附分子)的缺失与垂体肿瘤的侵袭性和进展有关。Endocan(一种蛋白多糖)的表达也与肿瘤进展相关.整合素-β1亚基(整合素是向细胞传递ECM信号的受体)的表达与垂体肿瘤侵袭性相关。最后，不同的胶原亚型对GH3细胞(一种泌乳素生长激素细胞细胞系)的体外侵袭能力和迁移策略有不同的影响。4）蛋白水解酶。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) 2、9和14在侵袭性肿瘤中的表达高于非侵袭性肿瘤，而组织抑制金属蛋白酶(tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMP) 1的表达较低。关于丝氨酸蛋白酶，组织型纤溶酶原激活物(tPA)在非侵袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中的表达高于侵袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，与非侵袭性无分泌肿性瘤相比，侵袭性无分泌性肿瘤中尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)有过表达的趋势。结论进袭性垂体肿瘤和垂体癌，虽然罕见，代表了对医生参与罹患垂体瘤患者医疗的一个重要的主题。，无论是从诊断的角度(最明显的是，因为垂体肿瘤的行为仍然难以预测)还是从治疗的角度，这些肿瘤仍然难以管理，将在下一章讨论。特别是考虑到它们的稀少性和可获得的文献的稀缺性，ESE关于进袭性垂体瘤和垂体癌的临床实践指南为医生提供了一个非常有用的资源，我们强烈鼓励读者参考这些指南。在本章中，我们试图超越这些指南，并进一步解决指南中未回答的几个重要问题，最重要的是如何定义异常快速的肿瘤生长速率和临床相关的肿瘤生长。然而，这些问题的基于证据的答案和官方建议将是最受欢迎的，因此我们也鼓励读者对这些主题的不断增长的文献做出贡献。要点●一小部分垂体瘤表现出进袭性行为，这仍然难以预测，在特殊情况下，它们可能会转移。与肿瘤细胞和TME相关的两个因素(如免疫细胞、细胞外基质、细胞因子和酶)都可能导致进袭性行为。●进袭性垂体瘤定义为放射影像学上的侵袭性肿瘤，有异常快肿瘤生长速率，或尽管使用最佳的标准治疗(常规药物治疗、手术和放疗)，但仍显示临床相关肿瘤生长，而只能在确认有颅脑脊髓和/或全身转移时认为存在垂体癌。●我们定义“异常快速肿瘤生长速率”是指对于多灶性残余肿瘤,在6-12个月,最长的直径或最长的直径的总和增加≧20%,而“临床相关的肿瘤生长”是指肿瘤的生长引起的与并发症相关的体征和症状。●进袭性垂体瘤和垂体癌的诊断应包括影像学检查、完整的内分泌实验室评估、神经眼科评估、组织病理学分析和潜在的生殖系基因检测。●因为肿瘤生长速度的加速和可能在最初诊断后的许多年后出现转移，这些肿瘤需要终身随访。