GUT重磅！近100万人研究首次揭示痔疮发病新机制

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提起痔疮（HEM），这大概是很多人心中的“难言之隐”。说不疼吧，却没事老便血；说不痒吧，毕竟有异物感；说没事吧，排便却总不舒爽。
严重的痔疮通常需要手术治疗。痔疮的症状依其发生位置及种类而定，分为外痔、内痔、和混合痔。
  • 外痔：位于齿状线以下，即肛管（齿状线至肛缘的部分）内，常常在肛门缘可以摸到。
  • 内痔：位于齿状线以上，即直肠下端，一般不会经肛门缘露出。然而，如果内痔完全脱垂，会带来剧烈疼痛。这意味着痔核已完全滑出肛门，不能推回到肛门内。
  • 混合痔：是内痔和外痔混合体。
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常言道“十男九痔、十女十痔”，HEM是一种常见的肛门直肠疾病，然而由于缺乏研究和敏感隐私问题，直到现在，对HEM致病机理的研究还是很少，尚不清楚确切的分子机制和只有部分人患HEM的原因。
遗传易感性可能在HEM的发展中起作用，但是从未进行过针对HEM的大规模全基因组关联研究（GWAS）。
2021年4月23号，发表在胃肠病学顶级期刊Gut 上的一项研究首次证明了，痔疮一部分是因为遗传因素导致的，基于单核苷酸多态性数据，这种微弱但可预测的遗传力占5%。
这项研究还定义了痔疮的发病原因，之前认为痔疮是肛管（齿状线至肛缘的部分）或直肠下端的静脉丛充血或瘀血肿大导致的，在这篇研究中，研究员将HEM概述为神经肌肉运动受损，平滑肌收缩和细胞外基质组织受损的疾病。
在该研究中，来自澳大利亚莫纳什大学等科研机构的近100位研究人员对来自英国生物银行（Biobank）和基于欧洲人群队列研究的218920名痔疮患者和725213名健康人群进行了GWAS的荟萃分析。
Genome-wide analysis of 944 133 individuals provides insights into the etiology of haemorrhoidal disease. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323868
通过分析结果，研究员鉴定了102个独立HEM风险基因位点，仅仅这些位点就可以解释大约0.9%的HEM遗传性，与其他常见复杂性状的遗传贡献相似。
这些基因主要在血管和胃肠道组织中表达，并共同参与控制平滑肌功能以及肠道上皮和内皮结构的发育与完整性。
102个痔疮疾病（HEM）全基因组关联研究（GWAS）风险基因座的注释
HEM致病基因有哪些？
在这102个独立HEM风险基因位点中，那最有可能在HEM中发挥致病作用的基因有哪些呢？研究员基于评分方法选择了以下几种基因，分别是：
  • ANO1：编码电压门控的钙激活的阴离子通道anoctamin-1蛋白，该蛋白在整个人胃肠道的Cajal（ICC）的间质细胞中高度表达，有助于控制肠蠕动和蠕动
  • SRPX ：在包括结肠和肝脏在内的各种ECM组织中表达
  • COL5A2：编码V型胶原蛋白，在HEM组织中高表达
  • ELN：编码弹性蛋白，在许多器官的结缔组织中发现的细胞外基质（ECM）的关键组成部分，在扩大的痔疮组织高表达
为了验证上述基因在组织中的表达，研究员对所选候选蛋白在肛门直肠组织中的定位进行了位点特异性分析。
试验结果发现，候选基因在在肠道粘膜、神经肌肉、免疫和肛门组织中显示了广泛的表达，它们也直接与痔疮血管共定位，表明与痔疮脉管系统本身有关的推定作用。
选定的痔疮疾病（HEM）候选蛋白的免疫组织化学
接下来，研究员利用荟萃分析摘要统计数据来计算HEM多基因风险评分（PRS），并在三个独立的数据集中测试其性能，三个独立的数据库分别是挪威Trøndelag健康研究（HUNT），丹麦献血者研究（DBDS ）和德国病例。
在所有三个数据集中，HEM患者的PRS值均显着高于对照组（HUNT，OR = 1.24；DBDS，OR = 1.28和德国的病例对照队列，OR = 1.36）。
在HUNT和DBDS中，前5％尾巴的个体面临更高的HEM风险，较高的HEM PRS还与更严重的表型相关。
跨多基因风险评分（PRS）百分位分布的风险痔疮（HEM）患病率
在挪威Trøndelag健康研究（HUNT）和丹麦献血者研究（DBDS）
接着，通过加权基因相关网络分析结果显示，在负责肌肉骨骼和表皮系统发展以及细胞外基质组织的组织共表达模块中也显示出HEM基因的大量富集。
与HEM基因共表达网络相关的来自痔病（HEM）受影响组织的mRNA和microRNA（Combo-Seq）数据分析。（A）报告在痔组织中差异表达的HEM基因的火山图（上调=红色，下调=绿色）；（B）HEM基因共表达网络模块识别和表征的分析流程示意图
痔疮与精神疾病密切相关
此外，研究员还通过连锁不平衡得分回归分析估计痔疮疾病与其他性状之间的遗传相关性，分析结果表明，痔疮与消化道、神经情感和心血管领域的其他几种疾病存在一定的遗传相关性。
研究发现，与对照组相比，HEM患者还更常患有抑郁症，焦虑症，憩室病，肠易激综合征（IBS）和其他功能性胃肠道GI障碍（FGID），腹痛，高血压，缺血性心脏病以及肌肉骨骼系统和结缔组织疾病。
通过连锁不平衡得分回归分析估计痔疮疾病与其他性状之间的遗传相关性
综上，在这项研究中，研究员报告了HEM的最大，最详细的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，并首次证明，HEM具有遗传因素，该遗传因素容易导致平滑肌、上皮和结缔组织的功能发生障碍。
这项研究为当前缺乏关于HEM发病机制的研究提供了重要的新见解，指出了该疾病中涉及的一些生物学过程和途径。也为后续更详细的遗传和机制分析、开发针对这些途径的替代治疗方法，以及最终根据计算出的个体易感性采取有效的预防措施奠定了基础。
撰文 | Jessica/Oranhgy
编辑 | Jessica
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